洪武五年，朱元璋決定徹底消滅逃往和林的北元王朝，命徐達、李文忠率軍15萬，分三路向漠北挺進。當時北元昭宗已經與大將擴廓帖木兒（王保保）會合，經過一年多的休息整頓，北元實力已經大幅上升，而明軍騎兵較弱，且三路大軍在大漠之中缺乏聯絡。
徐達
明軍主帥徐達、李文忠對戰爭困難沒有清晰的認識，中路先鋒藍玉搶先近至圖拉河，首戰告捷。隨後擴廓帖木兒會合賀宗哲的軍隊在和林附近擊敗藍玉大軍，明軍死傷數萬人，已經喪失了繼續作戰的能力，徐達被迫率領殘兵敗將退回長城以內。明朝東路軍由李文忠率領，推進到圖拉河時中路軍徐達已經敗退。北元集中優勢兵力擊退李文忠的進攻，李文忠被迫撤軍。惟有西路軍馮勝、傅友德向西出蘭州一路獲勝。但是明軍的整個作戰目的沒有達到，反而在戰爭中被北元佔了上風，明軍轉入防守。直到三年之後北元名將擴廓帖木兒去世，明軍才轉入進攻。
傅友德
雖然在明朝在與北元的戰爭中佔了上風，但是蒙古高原的廣大地區和東北大部仍然被蒙古各部控制，為了內地的安全與穩定，朱元璋在沿邊地區大量設置衛所，派兵駐守各個戰略要地，並且安插投降的蒙古部落。同時結合分封制度，朱元璋將諸子分封到全國各地，其中在北方封了代王（大同）、肅王（甘州）、遼王（廣寧）、慶王（寧夏）、寧王（大寧）、岷王（甘肅岷州）、谷王（宣府）、燕王（北平），將北方的精兵強將配屬諸藩王來防禦蒙古。這也是朱元璋設計的諸王守邊保衛朱明江山的制度，其中最強大者就是封在北平的燕王和大寧的寧王。
朱元璋去世之後，燕王朱棣依靠手中的軍事力量，壓服寧王，奪取其精銳的朵顏三衛。朱棣在“靖難之役”中取得勝利，搶走了侄子朱允炆的皇位，就是後來的明成祖永樂皇帝。明成祖繼位之後，繼續侄子朱允炆的“削藩”政策。他決定更改朱元璋的“諸子守邊”政策，採用“皇帝守邊”的國策。由於他的根據地北平處於蒙古的威脅之下，永樂皇帝無心在都城南京安處，他將北平改為“北京”作為皇帝的“行在”。永樂十九年，朱棣將都城遷往北京，親自坐鎮北京，組織、指揮針對蒙古的大規模軍事行動。
作為一名勇悍的皇帝，朱棣常常親率大軍出征大漠。由於當時蒙古汗庭已經分裂，瓦剌與韃靼相互攻擊，蒙古對中原地區的侵略逐漸減少。明成祖決定以夷制夷，扶持其中一派，打擊另一派。為了徹底消除威脅，永樂皇帝五次親率大軍進入大漠追擊蒙古人，但是由於蒙古騎兵實力尚存，均未能對其造成毀滅性的打擊。相反，大漠中行軍、運輸非常困難，明軍常常處於險境。直到永樂22年，明成祖率領大軍追擊阿魯臺部，雖然對兀良哈部造成重大打擊，但仍舊未能徹底擊潰蒙古人，明成祖也在行軍途中去世。
明朝形勢圖
明成祖繼位之後，為解決北部邊防問題耗盡心血，雖然五次出征大漠，有效的阻止了蒙古部的南下，但是也耗盡國力。他去世之後，明仁宗與宣德皇帝轉入守勢。雖然不再派遣大軍進入大漠追剿，但也穩定了北部邊防，奠定了“天子守國門”的邊防形勢。
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