女子5次核酸檢測都是陰性,醫生卻不肯“放過”!假陰性患者這樣被“揪出”

2月18日,浙江大學醫學院附屬第一醫院發佈新型冠狀病毒肺炎浙江診療經驗(精簡版),它分11個部分,包括檢驗檢測及防護、肺部影像學檢查、核酸檢測、呼吸支持等。

女子5次核酸检测都是阴性,医生却不肯“放过”!假阴性患者这样被“揪出”

資料圖 方非攝

1月19日,浙大一院接診杭州市第一例新冠肺炎患者,到今天,剛好一個月。在抗疫一個月之際,浙大一院發佈這個診療經驗,可謂是一個月的實戰總結。

這個診療經驗是如何產生的?它在臨床診療中又發揮了什麼樣的作用?當天下午,浙大一院黨委書記梁廷波和專家組對此進行了解讀。

一週後轉危為安

“這個診療經驗是我們經過反覆醞釀和討論寫出來的,它是我們現在治療新冠肺炎病人的一個初步經驗,隨著對疾病認識的加深,這個方法會不斷更改。”梁廷波說,它的產生是基於日常對新冠肺炎的治療經驗,同時借鑑了非典、H7N9的經驗,“是對既往經驗的傳承,同時提煉了新經驗。”

在對新冠肺炎患者的治療中,浙江診療經驗能起到什麼作用呢?我們先來聽聽浙大一院感染病科主任盛吉芳介紹的一個病例。

一位60多歲的重症女患者從外地轉院到杭州。來的路上情況已經很差,氧飽和度大幅下降,出現呼吸衰竭。

“我在遠程會診時,就建議,這位患者需要插管,才能轉運,不然這一路上,她肯定頂不牢,會有危險。”

會診是下午3點多進行的,晚上10點,患者抵達浙大一院之江院區。

“我們這裡通過氣道管理,呼吸機支持,然後抗病毒控制炎症,減少肺裡的滲出,營養支持,這樣一系列支持後,一週後,就脫機、拔管,鍛鍊,從ICU轉至普通病房,又待了幾天後,完全達到出院標準。”盛吉芳解釋,這個標準是:體溫正常3天以上,肺部病灶完全吸收,不吸氧的情況下,氧飽和度95%以上,核酸檢測連續兩次及以上陰性。

截至2月18日20點,浙大一院累計收治新冠肺炎確診患者101人,這其中超七成是危重症重症。出院病人已有五批45位。而所有這些已治癒或者症狀變輕的患者都受益於這套診療經驗。聽著寥寥數語,背後卻驚心動魄。

假陰性被這樣“揪”出

診療經驗中提及,核酸陽性是新冠肺炎確診的金標準。但核酸檢測存在假陰性現象,因此對於肺部CT高度疑似新冠肺炎患者的,即使核酸檢測陰性,仍須隔離患者並連續進行標本聯合送檢。

“核酸檢測加肺部影像學是我們目前零漏診的一個殺手鐧。”梁廷波說,以核酸檢測為標準,但又不以它為唯一依據,這是浙大一院在新冠肺炎診治一開始,就採用的方法。

曾有一位女患者,5次核酸檢測都是陰性。“但她有明確的武漢流行病學史,我們又覺得她不是普通的炎症,和常規肺炎不一樣,和新冠肺炎很像,所以決定不能放過。”盛吉芳說。最終這位女患者被確診,治癒後出院。

讓梁廷波印象深刻的還有另外一位患者:她在浙大一院慶春院區發熱門診就診時,兩次核酸檢測都是陰性,“看了她肺部的片子,我們不放心,就把她列為疑似病例,收治到之江院區,經過深部採樣後,發現是陽性,而且還是位重症病人。”

對於假陰性,盛吉芳也做了解釋,這在一定程度上和檢測採樣有關,“痰標本的陽性率最高,鼻拭子次之,咽拭子最低。我們會根據流行病學史、影像學等,反過來採樣。”

迄今為止,已有三四位這樣的病人,被浙大一院“揪”出。

“對這樣的病人,我們會隔離治療,進一步明確,這樣可以保護更多的人。一旦漏診,危害會很大。”梁廷波書記說,“所以,我們每位專家的神經每天都是緊繃的。”

糞便檢測陽性不可出院

診療經驗在出院標準中有這麼一條:糞便病毒核酸檢測陰性。

“我們所有出院的患者,都會進行糞便病毒核酸檢測,陰性才可以出院。”浙大一院檢驗科主任陳瑜說。

“這個病的傳染力很強,傳播途徑以呼吸道為主,當然,被多次提及的糞口傳播,我們在一線工作也遇到過這種情況,這個時候,我們就給自己提出這個問題:要關注消化道,關注患者糞便的情況。”梁廷波說,曾經有一位危重患者,痰標本核酸檢測連續陰性,本來第二批就可以出院,但因為糞便病毒核酸檢測是陽性,所有到現在都還沒出院。“對糞便的檢測,國家沒有硬性要求,但我們醫院有傳染病診治國家重點實驗室,所以給自己提出了更高的要求。”

這一條條的診療經驗並不是一蹴而就的,是浙大一院的專家團隊,一步步探索出來的。盛吉芳解釋,以抗病毒治療的藥物為例,前期資料少,在探索哪些藥物有效時,主要選擇的是組合方法,治療效果非常好,後續有各種推薦資料,又不斷進行試驗和調整。

“我們的實驗室,一直在對很多藥物做探索,比如檢測藥物濃度、體外試驗等。這也得益於醫院的各學科都比較強。”浙大一院常務副院長裘雲慶教授說。

在激素的運用上,也是摸索後發現適當的激素有效,根據病人的各項指標調整劑量,有效攔截了很多急性病變。

除此之外,從疫情開始之初,浙大一院就保持了足夠的警惕性,比如發熱門診分區,設為一般發熱門診和去過武漢地區的病人的發熱門診。對病人的診治,追求最極致的效果,以做CT為例,醫院確保在任何時刻都能給病人拍片,在ICU給一位危重症患者做床邊拍片時,為了達到效果,拍了10次以上的片子。

“我覺得這套診療經驗的形成得益於浙大一院的多學科討論,這非常關鍵。”梁廷波說,“我們這套經驗並不是放之四海皆準 ,還要視實際情況來看,我們也希望能給其他省市相互借鑑和學習。”

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為何全國現假陰性病例?如何避免不能及時確診?權威專家回應四大熱點

熱點一:為什麼有的輕症患者突然病情加重甚至去世?

有的患者早期發病並不嚴重,但會突然加速,幾天內發展成危重症甚至死亡。復旦大學附屬中山醫院重症醫學科副主任鐘鳴日前表示,病人體內可能啟動了炎症風暴,導致各個器官功能衰竭。

所謂炎症風暴,指的是病人因感染激活了肌體的免疫細胞,造成免疫細胞過度損傷。正常的免疫是保護,過度的免疫是損傷。炎症風暴不但對肺,還會對肝、腎、心臟等器官造成損害。炎症風暴發生後,病人的病情往往急轉直下,很快神志不清、呼吸緊迫、氣急、憋氣,然後出現血氧飽和度下降甚至凝血功能障礙,各個臟器會發生衰竭。

炎症風暴一旦啟動,阻斷十分困難。北京協和醫院第一批支援湖北抗疫醫療隊隊長、感染內科主任醫師劉正印對記者形容,炎症風暴發作就像多米諾骨牌的連鎖反應,至於什麼時候會觸發第一張牌,目前還沒有固定模式。

“炎症因子就像是扳機,扣動後會觸發各個器官出現炎症損傷的問題。”劉正印介紹,炎症風暴導致多臟器功能障礙死亡率比較高,尤其是晚期呼吸機治療效果不好的病人,高齡和有慢性基礎性疾病的病人。

多位專家表示,炎症風暴的出現沒有絕對規律,難以預判、監測,目前還缺乏有效治療手段。

劉正印表示,發生炎症風暴的患者早期看起來都非常輕,但到後期會越來越重,多在10天左右最為明顯,真正到了多臟器功能障礙的時候再去救治,困難就非常大了。所以關鍵還是要早發現、早診斷,加強對症支持治療。

熱點二:為什麼核酸檢測“假陰性”現象頻發?

病毒核酸檢測中,有的疑似新冠肺炎患者前幾次檢測呈陰性,但在多次檢測後最終呈陽性。核酸檢測中的“假陰性”頻發令人關注。

近日,北京中日友好醫院的一則通知顯示,一位武漢來京發熱肺炎患者,2月5日被確診為新冠肺炎。此例患者入院前3次咽拭子新冠病毒核酸檢測均為陰性,甲流核酸檢測陽性,因此於1月30日以“重症甲流”收入院。入院後插管上呼吸機,通過肺泡灌洗檢測才發現新冠病毒核酸陽性。

類似的多次核酸檢測均為“假陰性”的情況並不罕見。

記者瞭解發現,新型冠狀病毒的檢測包括“樣本採集”“直接或滅活後提取核酸”“擴增檢測核酸”三部分,並非僅僅有足量的試劑盒就可以開展檢測,還需依賴多環節的共同努力。檢測試劑盒性能如何、採樣是否規範有效、實驗操作是否標準,每個環節都影響著最終的檢測結果。

“目前,病毒核酸檢測通常採用實時熒光PCR技術,方法成熟,有很好的特異性。不過,目前很多此前沒有研發病原體核酸檢測試劑經驗的公司也加入生產,試劑盒的質量難以保證。”國家衛健委臨床檢驗中心副主任李金明表示。

而且,專家表示,並非只要有病毒,試劑盒就能檢測出來。只有當採集到的樣本中病毒量達到某個量值時,才能檢測出其中的新冠病毒核酸。

此外,患者樣本問題、檢測人員的操作也對準確率有很大影響。

金博是北京大學第一醫院檢驗科的助理研究員,負責疑似病人的核酸檢測。他說,“目前核算檢測基本採取鼻咽拭子、口咽拭子採樣,樣本採集的部位都是在病毒濃度較低的上呼吸道。而病毒濃度較高的下呼吸道樣本——如肺泡灌洗液、深部痰,其實是更好的檢測標本,但對於輕症患者卻往往並不實行這樣的採樣方式。”

金博說,所有檢測環節的規範標準都有賴於人員的操作。記者瞭解到,疫情愈發嚴重後,北京、上海緊急對醫務人員採樣進行了強化培訓,並採取三甲醫院採樣送疾控部門檢測,或有資質的醫院自行檢測疾控部門複核的方式,儘量避免“假陰性”出現。

熱點三:如何避免“假陰性”患者不能及時確診?

目前疫情防控形勢緊迫,為避免“假陰性”患者繼續傳染,及時被隔離並得到救治,多位專家表示,多種方式印證和臨床診斷的重要性愈發凸顯。

北京協和醫院感染內科主任李太生說,如果出現感染症狀,建議檢查血常規和胸部CT。如果在新冠肺炎高流行地區,白血球正常或偏低、淋巴細胞偏低,且胸部CT提示病毒性肺炎,就符合新冠病毒感染的臨床表現,即使核酸檢測為陰性,也不能放過。

國家衛健委日前在官網發佈了第五版診療指南,表示湖北省內疑似病例具有肺炎影像學特徵者可作為臨床診斷病例,這意味著,不再僅僅依靠核酸檢測作為確診的唯一標準。

中日友好醫院在發生“假陰性”事件後也回應稱,不再以核酸檢測陽性作為患者確診、轉運的唯一標準。即使患者核酸檢測陰性,只要由專家組根據流行病學史、影像檢查結果、臨床症狀等綜合表現判定為臨床確診病例的,也應在第一時間轉至定點醫院收治,最大限度降低潛在疫情影響。

中國工程院副院長、呼吸與危重症醫學專家王辰表示,新冠肺炎有個特點,並不是所有患者都能檢測出核酸陽性。此前有根據大量流行病學史、接觸史、臨床症狀看著都像是,但是核酸檢測未能得到確診的病人,現在,這些患者也被列為疑似病例。他建議在武漢出現這樣的病人,應當可以列為臨床診斷病例。

熱點四:氣溶膠也是主要傳播途徑?

近日有消息稱,氣溶膠傳播也是病毒的主要傳播途徑。對此,中國疾控中心流行病學首席專家吳尊友表示,理論上氣溶膠傳播是有可能的,但目前還沒有得到證實。“即使有,對傳播流行的作用也是非常有限的,不是主要傳播方式。”

氣溶膠是指懸浮在氣體中所有固體和液體的顆粒。氣溶膠傳播,是指飛沫混合在空氣中形成氣溶膠,飄浮至遠處,造成遠距離的傳播。國家衛健委第五版診療指南指出,目前氣溶膠傳播尚待明確。

李太生表示,在臨床氣管插管等專業醫療操作、特殊條件下,才可能發生氣溶膠傳播。臨床醫務人員應注意採取空氣隔離措施,如佩戴醫用防護口罩、護目鏡。但普通民眾對此不必過於擔心。

李太生說,新冠肺炎目前還是主要通過飛沫和接觸傳播的疾病,如果是在常規臨床護理、一般的工作和生活條件下,採取正確佩戴口罩的飛沫傳播防護措施,去公眾場所、乘坐公共交通工具出行記得戴口罩、勤洗手,足以保護不被感染。

吳尊友表示,飛沫傳播距離很短,不會在空氣中長期飄浮。如果不是在密閉空間裡,通風會令空氣中的病毒濃度降低。“建議公眾每天保證一定的時間開窗通風,降低感染風險。”

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免疫專家談“病毒逃過檢測”:4種可能使檢測結果呈假陰性

有消息稱,近日一新型冠狀病毒感染者確診前,三次咽拭子核酸檢測均為陰性。對此,中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長、北京協和醫學院協和學者特聘教授、博士生導師,中國免疫學會副理事長黃波昨日稱,有4種可能導致新冠病毒核酸檢測假陰性。

病毒如何逃過檢測

黃波在中國科協組織的線上採訪中回答了核酸檢測問題。他指出,4種可能性是:

第一,咽拭子所取口鼻腔分泌物或痰液只是針對某個特定時間點,某個特定部位。而檢測時,恰好這個時間點、這個部位沒有攜帶病毒,咽拭子即檢測不到。第二,咽拭子包含病毒,但病毒量卻太少,達不到核酸檢測的靈敏度。第三,攜帶病毒量足夠,但由於檢測人員操作不規範或有誤,出現假陰性。第四,攜帶病毒量足夠,操作無誤,但檢測試劑盒質量不達標,造成假陰性。

近日,一位武漢來京的發熱肺炎患者2月5日在中日醫院呼吸四部確診為新型冠狀病毒感染肺炎,目前正等待轉往定點醫院。此例患者入院前三次咽拭子新冠病毒核酸檢測均為陰性,甲流核酸檢測陽性,因此於1月30日以“重症甲流”收入院。入院後插管上呼吸機,通過肺泡灌洗檢測才發現新冠病毒核酸陽性。

個體免疫系統差異造成感染症狀不一

黃波還解釋了為何新型冠狀病毒感染症狀不一,原因是每個人體內免疫系統功能有強有弱。

他說,呼吸系統儘管是一個與外界相通的開放系統,但其從頭到尾有多個環節,均部署免疫細胞重兵把守,阻止病毒入侵。對於青少年來說,他們的肺部上皮細胞狀態良好,對病毒入侵的天然反應迅捷有效(主要指產生干擾素的時間和量),並且他們的免疫細胞功能完整、良好,因而即便被新型冠狀病毒感染,也沒有出現臨床症狀或者症狀非常輕微。

老年人情況則不然,在應對病毒時肺部上皮產生干擾素的時間可能會慢半拍,產生的量減少,而免疫細胞釋放干擾素以及吞噬病毒的能力均有所下降,導致整體抗病毒能力下降,容易被病毒感染。特別是老年人合併有心血管疾病、糖尿病等基礎性疾病時,其免疫系統功能更是薄弱,抵禦病毒的能力更差,更容易被病毒感染。

也有不少年輕人表現出明顯症狀,這可能與他們接觸到病毒當時的機體免疫狀態有關。不良生活方式,如不規律作息、通宵玩手機、吸菸飲酒,以及旅途疲勞等都可導致免疫功能臨時紊亂,從而給病毒有可乘之機。另外一個可能原因在於入侵的病毒量。當有病毒短時間內大量入侵機體時,機體免疫系統可能沒有能力將全部的病毒控制住,從而導致年輕人被感染並出現症狀。

治癒的患者一般不會二次感染

黃波表示,治癒的患者可能再次接觸到病毒,一般不會出現二次感染。

他說,機體針對新型冠狀病毒感染,一旦免疫記憶形成,記憶性T、B細胞在體內長期存在,時刻監視最初感染機體的冠狀病毒再次入侵,防止二次感染。這些患者在痊癒時,其體內的病毒應基本上已被抗體和T細胞清除乾淨,此時痊癒者本身的傳染性風險大大降低,其出院後理應無需14天的隔離。如果心理難以接受,患者出院後可以隔離兩三天,進一步確保患者無傳染性。

“假陰性”比例高,那為什麼還要用核酸檢測?

“假陰性”增多給疫情防控帶來不小挑戰。那麼核酸檢測還靠譜嗎? 象總整理了果殼、新京報、丁香醫生、南方週末等多家的報道與資料,我們一起看一看核酸檢測到底靠譜不靠譜吧。

什麼是新冠肺炎核酸檢測?

新冠病毒有遺傳物質。這次的2019新型冠狀病毒的遺傳物質是單鏈RNA,這是它最核心最明確也最準確的標誌。如果檢測到有這個新冠病毒的核酸,那麼,就肯定能說明,的確是有這個新冠病毒。

為什麼會出現“假陰性”?

在檢驗學科裡有一種說法,“garbage in, garbage out”(垃圾標本出垃圾結果)

咽拭子在口腔和鼻腔取樣是新冠肺炎檢測最普遍的樣本採集方式。

咽拭子取樣是屬於上呼吸道,但是由於新冠病毒主要是在肺的深部,離大氣管較遠,感染者又較多幹咳、痰液不多,所以上呼吸道病毒含量相對較低,增加了“假陰性”的概率。

打個比方,你如果用望遠鏡看1公里以外的東西, 如果只有幾個人,你可能看不清楚,認為沒有人;但是如果有1000個人站在那裡,就可以確定1公里外有人。

病毒就和這個比方中的人一樣,需要達到一定的量,核酸檢測才會顯示陽性。

事實上,根據國家衛健委發佈的新冠肺炎實驗室檢測技術指南,對標本採集的種類、方法、包裝和保存等都有嚴格要求。任何一個環節出現問題都可能導致“假陰性”,如:

樣本質量差,比如口咽等部位的呼吸道樣本;

樣本收集得過早或過晚;

沒有正確保存、運輸和處理樣本;

技術本身存在的原因,如病毒變異等。

“假陰性”頻出 要不要放棄核酸檢測?

當前,核酸檢測仍是確診新冠肺炎“金標準”。

北京大學人民醫院呼吸內科主任高佔成9日在國務院聯防聯控機制發佈會表示,對於確診新冠肺炎,目前核酸檢測是不可或缺的手段。

有專家此前建議,因核酸檢測可能出現漏檢,應當將CT影像也納入確診標準。

在武漢這類疫情較重地區,已將CT影像納入確診標準。

但也有專家提出不同意見,CT是一種肺炎疾病診斷的影像學方法,不過引起肺炎的病毒有很多種,不一定是新型冠狀病毒,而核酸檢測是新型冠狀病毒的病源學診斷方法,二者不能互相取代。

當然還有更準確的基因測序檢測,但基因檢測對設備、生物信息團隊、成本、檢測週期都有較高的要求,因此核酸檢測作為病原診斷的一個依據,是目前確診的最重要依據。

“假陰性”是否會導致漏診?

“假陰性”最大的麻煩是,感染者被誤診為沒問題就回家了,結果可能把家人都感染了。因此,很多普通人擔心接觸的人當中可能會有“假陰性”的病人。

不用過分擔心。

因為,病例的確診和排除,除了核酸檢測,還將結合流行病史以及臨床症狀等判斷。

根據國家衛健委最新發布的新冠肺炎診療方案,病例診斷分為疑似病例、確診病例以及臨床診斷病例(僅限於湖北省)。具體分析因素包括:

流行病學史(發病前14天內有武漢旅行史等);

臨床表現(發熱、肺炎影像學特徵等);

病毒核酸檢測等。

簡言之,核酸檢測不是唯一判斷標準。

北京世紀壇醫院呼吸內科主任醫師丁新民表示,核酸檢測的結果不能作為唯一的判斷依據,目前這一點臨床上是比較清楚的。對於症狀、影像學特徵都高度疑似的患者,即便測出陰性,也需要進一步觀察。

如何避免“假陰性”解除隔離出院?

國家衛健委診療方案規定,解除隔離和出院標準有4個要求,包括:

體溫恢復正常3天以上;

呼吸道症狀明顯好轉;

肺部影像學顯示炎症明顯吸收;

連續兩次呼吸道病原核酸檢測陰性(採樣時間間隔至少1天)。

為了最大程度防控疫情,相比國家衛健委發佈的出院標準,多地已提高出院要求,包括加測糞便核酸檢測、延長觀察時間等。

在湖北,達到國家標準後,還需再觀察10~12天。

上海和浙江增加了糞便核酸檢測。

廣東還要求患者病程要大於等於14天,才允許患者出院。

所以,不是說“陰性”了就能出院了,還有很多標準,可以進一步降低“假陰性”的概率。

來源:北晚新視覺網綜合 錢江晚報、新華社、上觀新聞、央視新聞客戶端


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