導讀：眾所周知，碘與甲狀腺功能關係密切，是人體必需的微量元素。但另外一種微量元素——硒，對於甲狀腺的影響同樣不可忽視。近日，於
Nature Reviews Endocrinology期刊發表的一篇綜述，為我們揭示了硒與甲狀腺之間的眾多“秘密”，我們一起來看一下。人體中硒的來源
人體中的硒主要來源於肉類、海產品和穀物，動物器官（如腎臟和肝臟）中往往富含硒，海鮮、動物肌肉、穀類通常也是硒的良好來源。但由於土壤硒含量等多因素影響，世界各地人群的硒攝入水平各不相同，一般來說在中國的部分地區（需要注意的是，中國目前仍存在一條自東北至西南的硒缺乏帶）、委內瑞拉、北美和日本，人們硒攝入量相對較高，而歐洲相對較低。研究顯示，硒水平的過低和過高都會對人體健康造成不良影響。因此，硒的攝入並不是越多越好。
硒與甲狀腺功能
硒影響人類甲狀腺代謝的首例研究來自於一項中非人群試驗。在此項研究中，52名健康兒童和26名克汀病兒童隨機接受安慰劑或50ug/d硒治療，這些參與者同時伴有嚴重的碘及硒缺乏。結果顯示，補硒使健康兒童血清T4濃度降低，但血清TSH濃度並沒有隨之升高。
在一項納入491名丹麥志願者研究中，參與者隨機接受不同劑量的硒（0、100、200或300ug/d），為期5年。結果顯示，硒的補充與血清TSH和FT4濃度的輕微降低（硒的補充每增加100ug/d，TSH和FT4分別降低0.066mIU/L和0.11pmol/L）顯著相關。此外，還有多項試驗表明硒的補充會對甲狀腺功能正常但輕中度硒缺乏的患者甲狀腺激素代謝造成影響。但綜合多項研究發現，對於硒缺乏的人群來說，需要補充大劑量的硒元素才可能影響到甲狀腺功能。
硒與甲狀腺形態
雖然碘是甲狀腺大小的主要營養決定因素，但許多研究表明，硒的水平也可以影響甲狀腺的形態。
在一項納入法國人群（碘水平略低）研究中，科研人員觀察到在女性中，硒水平與甲狀腺的大小成反比關係，並且硒對甲狀腺腫和甲狀腺組織損傷具有保護作用。此外，一項有關丹麥人群的橫斷面研究，發現較低的血清硒濃度與較大的甲狀腺體積和較高的甲狀腺腫患病率顯著相關。在中國的一項以社區人群為基礎的研究中（n=6152，碘水平正常或高於標準），發現低硒水平地區的人群，甲狀腺腫的患病率顯著高於來自硒水平適當地區的人群。
總體來說，硒水平對於甲狀腺大小的影響，在碘充足個體中比碘缺乏個體更為明顯，而在碘缺乏的個體中，碘水平仍是甲狀腺大小的主要驅動因素。
硒與自身免疫性甲狀腺炎
自身免疫性甲狀腺炎（AIT）以甲狀腺淋巴細胞浸潤、TPO和/或甲狀腺球蛋白抗體陽性為主要特徵，伴有多種致病因素。中國人群研究證實，AIT患者的硒水平低於健康對照組[（居住在富硒地區的個體罹患AIT的風險比居住在低硒地區的個體低得多（OR 0.47，95%CI 0.35-0.65）]。
自2002年以來，約有20項試驗調查了在AIT患者中補硒治療的效果，不過目前並沒有得出一致的結論。
有Meta分析發現，與安慰劑相比，硒的補充降低了TPO抗體濃度。然而，隨後的系統回顧和Meta分析卻顯示，沒有證據表明硒的補充對於患者疾病的緩解、進展的延緩、左旋甲狀腺素劑量的降低或生活質量的提高有顯著作用。此外，也有Meta分析顯示，與安慰劑相比，硒的補充會令不良風險增加，其中胃部不適最常見，但未發生嚴重副作用或因毒性反應住院的記錄。
在某項研究涉及96名中國患者的亞組分析中，發現硒的補充對於TPO抗體滴度的作用似乎受到硒蛋白P（SELENOP）基因多態性的影響。這些參與者基線時的平均血清硒濃度約為100ug/L，補硒3個月後，AA基因型的患者血清TPO抗體滴度較GA基因型和GG基因型患者明顯降低（分別為46.2%、14.5%和9.8%）。因此，未來針對多態性基因分型的研究可能有助於確定哪些AIT患者對補硒的反應最好。
硒與產後甲狀腺炎
在妊娠早期甲狀腺抗體陽性（抗TPO或甲狀腺球蛋白抗體）的孕婦中，高達50%的比例會發展為產後甲狀腺炎，其中20%-40%會發展為永久性原發性甲狀腺功能減退。
在一項隨機安慰劑對照研究中，科研人員對151名伴有低水平硒（平均血清硒濃度80ug/L）的意大利女性進行了相關研究，發現補充200ug/d硒的治療組，產後甲狀腺炎和永久性甲狀腺功能減退的發生率，顯著低於安慰劑組（產後甲狀腺炎：28.6%vs. 48.6%；永久性甲狀腺功能減退：11.7% vs. 20.3%），並且此項研究被高度引用。
硒與Graves病
Graves病是一種自身免疫性疾病，具有多種病因。觀察研究表明，Graves病緩解患者血清硒濃度高於復發患者，而Graves病新診斷的患者血清硒濃度低於對照組。甲狀腺機能亢進的妊娠女性硒水平也低於甲狀腺機能正常的妊娠女性。也有研究發現，伴有Graves眼病患者的血漿硒濃度低於Graves病的患者，這增加了硒的缺乏可能是Graves眼病獨立危險因素的可能性。
然而，在另一項研究中，並沒有發現硒水平與Graves眼病的嚴重程度或活動性有明顯的關係。2019年的一項研究表明，無論是Graves病還是結節性甲狀腺腫的患者，硒缺乏都會增加甲狀腺功能亢進的風險，但是硒的補充並不會影響TSH受體自身抗體水平和T細胞增殖。
兩項對照試驗表明，在Graves病患者中，甲巰咪唑治療中添加硒，甲狀腺機能正常的恢復速度比單獨使用甲巰咪唑治療更快。不過，2017年發表的兩項研究發現硒對Graves病的短期控制或複發率的改善沒有影響。研究結果的差異可能是由於在基線時硒的補充沒有顯示出效果，但也很難用干預持續時間的長短或硒補充劑的差異來解釋。而針對10項相關試驗的系統回顧和Meta分析（共涉及796名Graves病患者）表明，與安慰劑相比，硒的補充在3個月和6個月時降低了FT4和FT3的濃度，但在9個月時沒有。作者的結論是，在推薦常規護理補硒之前，仍需要更大規模的研究結果作為依據。
2011年的一項歐洲多中心、隨機、對照試驗評估了200ug/d硒或1200mg/d己酮可可鹼或安慰劑，對於159伴有輕度Graves眼病但甲狀腺功能正常患者在6個月時的療效。作者報告說，接受硒治療的患者生活質量提高，眼睛受累見少，疾病進展更慢，並且這些益處在12個月的隨訪中仍然存在，不過此項研究還未在其他研究中得到驗證。
總體來說，補硒對於Graves病或Graves眼病的治療具有潛在的益處，不過仍需進一步證實。
安全性問題
硒水平過低可導致多種疾病風險增加，但硒的過量暴露同樣會對人體健康造成不良影響。1983年，在中國湖北省恩施市出現硒中毒症狀的人群中，最顯著的表現是脫髮和指甲脫落。此外有研究顯示，過量的硒暴露還可能增加皮炎、皮膚癌等風險。
圖1顯示了膳食硒攝入不足、充足和過量與疾病風險的相關性。當硒水平較低時，克山病與大骨節病、甲狀腺自身免疫性疾病、死亡率、認知衰退、前列腺癌風險風險較高，建議增加膳食硒攝入量。當硒的攝入處於最佳狀態時（英國RNI，男性為75ug/d，女性為60ug/d，美國RDA為55ug/d），疾病風險較低（我國成人非孕期硒的每日推薦攝入量為60ug）。當硒含量高時，可能會令皮膚癌、前列腺癌、死亡率、2型糖尿病風險升高。
圖1 硒攝入與疾病風險的U型關係
飲食和補充劑是人體硒的主要來源途徑，並且在許多國家，硒補充劑的購買無需處方容易獲得，因此在臨床中，醫護人員有必要詢問患者的自我用藥情況。有關硒的推薦可耐受劑量，美國國家科學院於2000年將硒可耐受攝入量上限定為400ug/d，歐洲食品安全局於2006年將上限定為300ug/d，上述數值包括從食品和補充劑中獲得的硒。而中國營養學會推薦的我國成年居民每日硒的推薦攝入量為60ug，可耐受最高攝入量為400ug/d。
本文小結
硒是人體所需的必需微量元素之一，但由於硒水平與人體健康之間存在U型關係，並且最佳推薦攝入量的範圍可能較窄，對於硒的補充臨床醫生應謹慎推薦。此外，編碼SELENOP基因的多態性可能也會影響不同人群對於硒補充的易感性，而正在進行的研究可能有助於對這些人群的識別。
有研究表明，較低的硒水平可能是甲狀腺腫的獨立危險因素；硒的補充可能促進甲狀腺功能亢進的治療，改善眼部受累；納入慢性自身免疫性甲狀腺炎的患者的研究表明，硒的補充或可降低甲狀腺自身抗體的水平，但是對於臨床結果並沒有顯示出改善效果。不過由於缺乏相關研究的驗證或研究結果不一致，上述結論未來還需要進一步的證實。
[1]Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, Hegedüs L.Selenium in thyroid disorders-essential knowledge for clinicians[J].Nat Rev Endocrinol. 2020.DOI: 10.1038/s41574-019-0311-6.
[2]中國居民膳食營養素參考攝入量（2017年版）.
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