70年前，抗精神病药物的发现是精神病治疗史上一个重要的里程碑，尤其对于重型精神病患者，开始改变了精神病人的生活质量。在此之前，精神病人的生活多数是在精神病院度过，并且接受有限治疗，比如镇静剂、电惊厥疗法、胰岛素诱导的低血糖昏迷、或者脑额叶切除术。
抗精神病药物不仅治疗精神病的急性发作，在长期使用上还可以预防精神病的复发，减少病人住院次数和自杀可能性。但是，随着抗精神病药物的推广和使用，一些副作用相继出现，除了长期使用可以引起锥体外系运动障碍以外，它还可以引起机体代谢问题，包括体重增加、糖尿病、血脂异常。糖尿病是一个值得注重的问题，因为糖尿病可以引起全身各器官的并发症，甚至可以并发危及生命的心脏病和中风。关于抗精神病药物和糖尿病之间的关系、用药后发生糖尿病风险的原因和机制、如何预防、筛查、治疗糖尿病和注意事项，翻阅近些年文献，进行分析和总结，以飨读者。
重要里程碑
首先，回顾一下抗精神病药物的使用历程
第一代抗精神病药物（又称“典型”抗精神病药物）
【异丙嗪】
“吩噻嗪类”抗精神病药物。最初使用在1949年，是为了防止病人在手术中发生休克，在使用过程中才发现其可以使焦虑不安、狂躁的病人镇静的作用。
【氯丙嗪】
“氯代吩噻嗪类”抗精神病药物。最初使用在1952年，1个躁狂症病人成功使用氯丙嗪控制其病症。在随后10年，精神科医生开始在临床上使用氯丙嗪，并且其他吩噻嗪类药物（三氟哌嗪、甲硫达嗪、氟奋乃静）也逐渐应用在临床上。
【氟哌啶醇】
“丁基苯酚”类抗精神病药物，使用于1950年代末，作为镇痛药物被使用，在动物实验中才被发现具有抗精神病效果。
【缺点】
长期使用第一代抗精神病药物可以引起锥体外系运动障碍和高泌乳血症。
第二代抗精神病药物（又称“非典型”抗精神病药物）
【氯氮平】
1958年，首个研制合成的第二代抗精神病药物，它可以明显减少锥体外系运动障碍的发生。与其他抗精神病药物相比，它有非常好的抗精神病效果。现在，氯氮平已被世界卫生组织WHO列为必备药品。缺点：引起血粒细胞缺乏症。
【其它第二代抗精神病药物】
陆续在1990年代和2000年初被研制和使用，包括利培酮（1993年）、奥氮平（1996年）、奎硫平（1997）、齐拉西酮（2001）、阿立哌唑（2002）。
【优点】
第二代抗精神病药物可以明显减少锥体外系运动障碍发生。
明确抗精神病药物与糖尿病之间因果关系是一件难事
糖尿病是多因素导致的复杂慢性疾病，它的发生与遗传、环境、一些疾病有着密切关系，因此很难明确抗精神病药物与糖尿病之间因果关系。近些年，不少临床研究在探索和证实这个关系，得出一些结论：
1. 女性患者、或者多次精神病发作的精神病患者：相对更容易得糖尿病。
2. 不同抗精神病药物之间发生糖尿病的风险不尽相同：在第一代抗精神病药物中，氯丙嗪和奋乃静明显增加患有糖尿病的风险。在第二代抗精神病药物中，氯氮平和奥氮平显著增加发生糖尿病的风险，其次是奎硫平和利培酮。
3. 初次服用抗精神病药物会增加患有糖尿病的风险：主要见于奥氮平和氯氮平，很少见于阿立哌唑。
4. 在第二代抗精神病药物中，奥氮平和氯氮平明显增加发生糖尿病的风险。
5. 抗精神病药物剂量越大，引起糖尿病风险越大，有剂量依赖性：主要见于奥氮平，不包括阿立哌唑和齐拉西酮。此外，奎硫平和利培酮在最大剂量使用时患糖尿病的风险会更高，但是在低剂量时不会发生糖尿病。
6. 在青少年和年轻人中，发生2型糖尿病的风险相对较高，尤其见于那些长期服用奥氮平的男性少年。
7. 妊娠期间服用奥氮平、或者奎硫平可以增加患有妊娠糖尿病的风险，但是服用阿立哌唑、齐拉西酮、利培酮不会引起糖尿病。
明确一个观点不是一件容易的事情
服用抗精神病药物后，哪些原因增加发生糖尿病的风险？
抗精神病药物与2型糖尿病发生有关系，因为它不能引起胰腺发生自身免疫，所以不会诱发1型糖尿病。服用抗精神病药物后，有三个原因增加糖尿病发生的风险：
① 促使体重增加
② 降低胰岛素敏感性（即胰岛素抵抗）
③ 降低胰腺分泌胰岛素的能力
服用抗精神病药物后，为什么会发生 胰岛素抵抗？
1. 体重增加
❶ 营养过剩是发生胰岛素抵抗的关键因素。在脂肪细胞内，如果不断发生脂肪分解，便会增加血管内游离脂肪酸，增加糖生成。如果脂肪分解产生的中间产物，比如甘油二酯，在体内不断累积，便会降低肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性，产生胰岛素抵抗。发生2型糖尿病的风险会随着体重（或者体重指数）增加而增加。肥胖是引起糖尿病的主要原因。
❷ 在重型精神疾病患者中，肥胖比例是普通人的2-3倍。在精神分裂症早期，一些首次发作的患者在服用抗精神病药物以前便已经发生体重超重，他们在初次服用抗精神病药物后6-8周内，体重会迅速和明显增加，之后随着长期服药，体重增加会比较缓慢。
❸ 尽管不健康饮食、不活动、与社会隔离、一些疾病可以促使重型精神病患者发生肥胖，但是抗精神病药物是引起肥胖的一个不可忽视的重要因素。多数抗精神病药物可以刺激体内脂肪生成。在服用第二代抗精神病药物的患者中，17-72%的患者体重增加了至少7%。
❹ 抗精神病药物可以通过增加食欲和食物摄入来引起体重增加。体重调控是一个复杂的过程，涉及到一些激素和神经递质在周围系统（消化道、胰腺、脂肪组织）和中枢神经系统（下丘脑）之间发生反馈调控，调节摄食行为和机体代谢。抗精神病药物通过对这些神经递质的影响，刺激或者增加食欲。
❺ 肠道菌群与肥胖和一些代谢疾病发生有重要关系。长期使用奥氮平可以改变肠道菌群而引起体重增加，但是联合使用抗生素，体重增加的可能性就会减小。
❻ 抗精神病药物还可能通过减少能量消耗来促使体重增加。多数抗精神病药物有镇静作用，减少活动。
2. 抗精神病药物的直接作用
在胰岛素发挥作用的一系列过程中，如果“胰岛素受体底物（IRS-1）”不能发生磷酸化，就会产生胰岛素抵抗。抗精神病药物，比如奥氮平、阿立哌唑、氯氮平、利培酮，对胰岛素抵抗有直接作用，降低胰岛素敏感性。
3. 抗精神病药物对胰腺胰岛β细胞的直接作用
- 如果胰岛素分泌降低、和/或者胰腺胰岛β细胞功能异常，就会导致2型糖尿病发生。如果胰岛素严重缺乏，就会发生糖尿病性酮症酸中毒。
- 重型精神病患者发生糖尿病性酮症酸中毒的概率是普通人的10倍。患有糖尿病的精神病患者发生糖尿病性酮症酸中毒的概率是普通糖尿病患者的30倍。初次使用抗精神病药物，比如奥氮平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑，可以不同程度引起糖尿病性酮症酸中毒发生。
- 抗精神病药物可以减少胰岛素分泌，原因有二：①对胰岛β细胞的毒性作用、②药理作用干扰胰岛素正常分泌。
预防
服用抗精神病药物后，如何预防糖尿病的发生？
1. 改变生活方式：对于重型精神分裂症患者进行 生活方式改变，确实有些困难。但是改变生活方式是预防体重增加和肥胖的一个重要方式。
- 二甲双胍是治疗糖尿病的常用药物。抗精神病药物与二甲双胍的联合使用，在一定程度上可以减少体重和改善胰岛素抵抗，并且不影响空腹血糖水平。
- 有些抗精神病药物之间的联合使用，比如阿立哌唑联合氯氮平或者奥氮平治疗，也可以使精神病人的体重至少减少2公斤。
服用抗精神病药物后，如何筛查糖尿病？
- 在治疗前、或者改变治疗方案时，建议筛查糖尿病。
- 在服用抗精神病药物后3-4个月，要进一步检查空腹或者随机血糖水平，因为少部分人在服药后很快患有糖尿病。
- 之后，每年复查一次空腹或者随机血糖水平。
常规情况，糖化血红蛋白HbA1C常用于糖尿病的筛查和复查，但是在急性发生高血糖血症时，糖化血红蛋白值可能会发生假阴性结果（即，不能真实反映血糖升高）。服用抗精神病药物的初期有时会发生急性高血糖血症，所以糖化血红蛋白的假阴性结果要值得注意。
对于已患有糖尿病的精神病人，如何控制血糖和注意事项
治疗同普通糖尿病病人，使用降糖药物。但是，在降糖药物选择上，有几点需要注意：
- 由于精神病病人容易发生体重增加和肥胖的特点，降糖药选择应该选择能够引起体重降低的药物比较好，比如GLP-1受体激动剂、SGLT2 受体抑制剂。
- 在选择SGLT2受体抑制剂时，要考虑其罕见的副作用，即促进糖尿病性酮症酸中毒在正常血糖水平情况下发生。抗精神病药物有增加发生糖尿病性酮症酸中毒的风险，所以要慎重使用SGLT2受体抑制剂。
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致谢：感谢陈发展博士 在文章中核实抗精神病药物名称的准确性。
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