免疫系統，尤其是T細胞，具有識別並且攻擊腫瘤細胞的能力，然而腫瘤細胞會利用各種機制逃逸免疫系統的攻擊：比如腫瘤細胞表面會表達配體蛋白PD-L1，並通過PD-L1結合T細胞上的抑制性受體PD-1來拮抗T細胞的抗腫瘤活性。這種機制好比腫瘤踩住了T細胞的剎車，導致T細胞無法被正常活化並攻擊腫瘤。除了PD-1之外，T細胞上還有其他的抑制性受體（剎車），比如CTLA-4。目前一種很有效的癌症免疫療法是用單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1的結合，或者阻斷CTLA-4，進而防止腫瘤細胞對T細胞的抑制作用。James Allison和Tasuku Honjo因在癌症免疫療法中的開創性工作獲得了2018年的諾貝爾生理學與醫學獎。遺憾的是，PD-1, PD-L1或者CTLA-4阻斷性抗體只對幾種腫瘤和少數病人有效，並且原因不明。科學家們還發現，同時阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4比單獨阻斷一個通路的效果更好，但是背後的機制仍不清楚。
2019年11月19日，加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的惠恩夫（Enfu Hui）團隊在Immunity雜誌上發表了長文“PD-L1:CD80 Cis-Heterodimer Triggers the Co-stimulatory Receptor CD28 While Repressing the Inhibitory PD-1 and CTLA-4 Pathways”，揭示出PD-1和CTLA-4通路存在一種出人意料的共軛聯繫，解釋了為什麼同時阻斷PD-L1和CTLA-4會更有效的激活T細胞的抗腫瘤免疫。
作為激活PD-1的配體，PD-L1通常被認為是免疫抑制性蛋白。而CD80既是抑制性受體CTLA-4的配體，同時又可以激活T細胞上的共刺激受體（co-stimulatory receptor）CD28。作者利用一系列巧妙的生物化學和細胞生物學手段，證明PD-L1和CD80在同一個細胞上會發生順式結合（cis-interaction），形成異二聚體（heterodimer）。有趣的是，這種PD-L1:CD80異二聚體可以同時阻斷PD-1和CTLA-4通路，卻能夠激活CD28。這項研究揭示出PD-L1除了眾所周知的免疫抑制功能之外，還同時具有免疫激活作用—— 它通過和CD80的順式結合，可以大大削弱CTLA-4的功能。
作者進一步證明，美國FDA批准的PD-L1阻斷抗體Atezolizumab不僅能阻斷PD-L1和PD-1的結合，同時也能阻斷PD-L1和CD80的順式結合，導致PD-L1:CD80異二聚體解離。被Atezolizumab解離之後的CD80可以更好的結合並且激活CTLA-4抑制性通路，進而導致T細胞活性下降。這些結果揭示出PD-L1阻斷抗體的一個不為人知的副作用（side effect）：激活CTLA-4通路。所以，這種藥物在解除了一個剎車（PD-1）的同時，卻增強了另外一個剎車（CTLA-4）。值得一提的是，作者還發現，在Atezolizumab基礎上同時加入CTLA-4阻斷抗體Ipilimumab，可以有效防止PD-L1阻斷抗體的這個副作用。
綜上，這項新研究首次揭示了PD-1和CTLA-4兩種T細胞剎車的共軛機制: 通過順式相互作用，CTLA-4的配體CD80可以阻斷PD-L1和PD-1的相互作用，同時PD-L1可以削弱CD80和CTLA-4的相互作用。這種共軛關係為PD-L1和CTLA-4聯合療法提供了理論和實踐基礎。
加州大學的趙雲龍（Yunlong Zhao）博士為本文的第一作者，惠恩夫博士為通訊作者。合作者包括加州大學的Jack Bui和Li-Fan Lu團隊，巴西的Cristina Bonorino團隊，以及Scripps研究所的肖昌春（Changchun Xiao）團隊。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.11.003
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