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统一规范的疗效评估标准使不同临床研究的结果具有可比性，有助于监管部门对新药的审批。1999年以前，对淋巴瘤的疗效评估标准不统一，研究结果之间缺乏可比性。
1.1 国际工作组（IWG）1999标准
1999年，由Cheson等组成的国际工作组（IWG）提出了一套非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效评估指南（表1），将疗效分为完全缓解（CR），未确认的完全缓解（CRu），部分缓解（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）或复发。
指南发表后很快应用到临床研究中，并被监管部门认可，用于新药的审批。
然而，该指南仍存在一些缺陷，
1. 判断为CRu（治疗后病变淋巴结显著缩小但仍存在）的患者，由于无法确定残存的淋巴结性质，导致无法指导后续治疗；
2. 治疗后仅骨髓可疑受累的患者，无法判定其性质，导致同样的问题；3. 评估者的主观影响大，评估结果的重复性不好。
1.2 Cheson 2007标准
由于IWG 1999标准存在缺陷，且随着上世纪90年代正电子发射断层成像（PET）或PET-CT技术的发展，镓扫描技术的淘汰，Cheson等于2007年对IWG 1999进行了修订（Cheson 2007，表 2），首次引入PET，对[F18]脱氧葡萄糖（FDG）高亲和力淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
只要治疗后PET阴性则无论有无淋巴结残留，都视为CR；
同时，增加骨髓的检测手段，如免疫组化和流式细胞仪。
因此，CRu这一概念得以去除。
1.3 Cheson 2014标准
引入PET/PET-CT的Cheson 2007标准提高了淋巴瘤疗效评估的准确性和可重复性，被迅速用于临床研究中。
然而，由于缺乏足够的数据支持，Cheson 2007并未常规推荐PET检查，且PET的评估标准不统一，因此Cheson等在2014年对指南进行再次修订（Cheson 2014，或Lugano标准，表 3）。
推荐使用Deavuille 5分法的PET-CT用于FDG高亲和力淋巴瘤[包括DLBCL，HL，滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）]的疗效评估，同时规定CT评估的进展是基于单个病灶的改变。
2. 疗效评估标准在淋巴瘤临床研究中的应用
回顾2014~2018年报道的淋巴瘤临床研究（表4），由于大多数研究设计于2014年之前，因此Cheson 2007是最常用的评估标准。
根据治疗阶段和目的，疗效评估大致分为两类：
⑴一线治疗：其目标通常是治愈和/或维持长久治疗反应，一线治疗后即进入无治疗随访期或维持治疗阶段，因此在基线时需要评估肿瘤负荷，治疗期间评估治疗反应，治疗结束全面评估，最后进入随访期监测。
⑵复发难治淋巴瘤的治疗：目标是获得治疗反应并尽可能维持，治疗一般会持续到疾病进展或不耐受，因此在确定基线肿瘤负荷后，定期随访。
3. 疗效评估标准在实际应用中的常见问题讨论
3.1 淋巴瘤的临床研究中，如何设计随访期监测？
尽管PET-CT可用于FDG高亲和力淋巴瘤的疗效评价，但并不推荐作为随访期监测。
第一原因是PET假阳性：炎症和肿瘤坏死会导致PET出现假阳性，在一项DLBCL的研究中，97例患者接受4个疗程的R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松）后行PET-CT，38例（39%）PET-CT阳性患者行相应部位活检，仅5例（13%）患者经活检确认，假阳性率高达87%。
这可能与淋巴瘤化疗后的炎症反应有关。
由于化疗后的炎症反应可持续2周，联合放疗可达2~3个月或更久，因此PET扫描应在完成化疗至少3周后进行，6-8周更佳，联合放疗需要推迟到8~12周。在排除放化疗影响后，PET的假阳性率依然很高。
Zinzani等报道了421例获得CR的淋巴瘤患者（HL=160例，DLBCL=183，FL=78），在入组后的6，12，18，24个月及随后每年1次，使用PET作为常规监测手段，共检出118例发生疾病进展的患者，对其中36例PET不确定阳性（定义为不能准确解释的FDG摄取增高）的病灶进行活检，假阳性率为33%。
PET假阳性会增加患者不必要的焦虑，PET相关辐射暴露却不能带来相应的临床获益，而常规检查却通常可以早期发现疾病进展。
Thompson等报道680例DLBCL患者，接受蒽环类为基础的免疫化疗后552例（81%）获得CR，其中112例（20%）治疗后复发。64%的复发在预定随访日之前诊断，而复发的线索通常来自疾病相关症状（60%），体检异常或LDH增高（50%）。
出现上述任意一个异常的患者占90%，而单纯通过影像学发现的疾病进展仅占1.6%（9/552）。
El-Galaly等报道1221例初次CR的DLBCL患者随访数据，696例瑞典患者仅通过3~4个月一次的症状评估，体检和血液检查监测疾病进展，525例丹麦患者除了上述常规检查外还接受6个月一次的CT评估。
两组患者疾病基础状态无差异，而治疗结果（如PFS和OS）也没有任何差异，额外的CT评估没有带来临床获益。
因此，Cheson 2014不鼓励对治疗结束PET-CT阴性患者进行常规影像学监测（包括CT和PET-CT），如HL和DLBCL；影像学监测应审慎地用于一些不可治愈的，特别是有治疗后残留，且发生在腹腔，胸腔或腹膜后的淋巴瘤。
尽管Cheson 2014不推荐影像学常规监测，但临床研究中常使用CT作为监测手段。CT可以发现触摸不到的病灶，精确测量病灶大小，结果可靠且重复性好，有助于临床研究中对疗效（CR/PR/SD/PD）细致区分的要求，使得独立审评委员会（IRC）判断疗效成为可能。
在淋巴瘤临床研究监测过程中，异常的CT发现有三种可能：
⑴明确的疾病进展。结合患者临床症状和实验室检查，例如根据Cheson 2014，出现单个病灶异常（LDi>1.5cm的新病灶）可诊断PD。
⑵无法确定是否疾病进展，可考虑活检或PET-CT辅助诊断或排除PD。
⑶无法确定是否进展，可考虑定义为不确定的反应（Indeterminate Response，IR）。接受免疫治疗（包括来那度胺）的肿瘤患者，大约15%会发生由于免疫细胞聚集肿瘤微环境而出现的“假进展”，有时导致临床误判PD而过早停止治疗。
引起这些“假进展”的免疫细胞还可以刺激肿瘤局部的免疫或炎症反应，导致PET-CT也出现阳性，加剧了误判的可能性。
因此2016年Cheson等提出“不确定的反应”这一新的定义，出现下述任何一种情况，可考虑为IR：
①临床无恶化依据，开始治疗后12周内出现肿瘤负荷的增大（SPD增大≥50%）；
②治疗中出现新病灶或原有病灶增大≥50%，肿瘤评估不满足PD（治疗中SPD<50%）；
③一个或多个病灶的FDG摄取增高，但肿瘤大小和数量并没有增加。判断为IR的患者可以继续接受治疗，直到确定进展（活检，病灶持续增大，或疾病恶化），或疾病缓解。
3.2 一线治疗结束时的评估，如果PET和CT不一致，应如何解释？
FDG高亲和性淋巴瘤如HL和DLBCL，一线治疗结束后联合CT和PET评估治疗反应，结果不一致有两种可能：
⑴ PET阴性（PS为1-2分）而CT显示有残留病灶：由于PET相比CT和MRI等常规显像技术的优势在于能识别治疗后常见的残余病灶是坏死，纤维化还是肿瘤，因此治疗结束时的评估一般应依赖于PET结果，当PET阴性则无论CT结果均诊断为CR。
治疗结束的评估是对整个疾病的综合评价，CT作为随后的监测随访，只要CT检测的残留病灶不发生明显变化，则应维持CR的诊断。但需要注意的是，PET检测的敏感性为92.2%~100%，极少数（0.8%~7.8%）HL/DLBCL对PET不敏感（假阴性）。
⑵ PET阳性（PS为4~5分）而CT显示靶病灶LDi<1.5cm：增高的糖酵解（炎症，感染，坏死），肉芽肿疾病（肉芽瘤病），胸腺增生，棕色脂肪，集落刺激因子的使用（骨髓摄取值增高），甚至利妥昔单抗都可能导致PET假阳性，因此评估时应尽可能排除这些影响，同时参考CT的结果。
根据Cheson 2014，仅凭CT检测的靶病灶LDi<1.5cm不能诊断为CR，除非所有病灶全部消失，或CT残余病灶经PET-CT或活检证实非肿瘤，否则最多只能评价为PR。
对于PET检测PS为3分的患者，需要综合考虑评估时间，疾病特点，治疗，以及临床研究方案的具体规定加以判断。
3.3 如何选择评估者，IRC或者INV？
PFS和ORR是淋巴瘤临床研究中最常用的首要终点，准确的疗效评估常常与多种因素有关，比如测量病灶大小的准确度，审阅者主观的判断，治疗结果，患者的症状体征，影像的质量，以及对方案中选定疗效评估的理解。
任何差异都可能导致不同审阅者，甚至同一审阅者的评估结果不一致，造成研究结果的不准确。
为减少偏倚，提高评估结果的可重复性，FDA和其他监管部门推荐临床研究中使用盲态的IRC进行疗效评估，IRC可以邀请2位审阅者和1位审裁员（裁决2位审阅者不一致的意见），以及1位临床专家作出最终决定。
IRC减少了研究者评估的主观偏倚，提高了结果的可重复性，出现不一致的结果时IRC的准确性也更高。
一项通过定性研究，分析（IRC vs. INV）出现评估差异的52例NHL患者，IRC正确性高于INV（73% vs. 25%, P<0.0001）。
INV评估出现错误判断的主要原因包括：仅分析了一部分数据（31%），对方案和评估标准理解错误（56%）以及参考其他临床数据做出错误判断（41%）。
IRC与INV结果的差异可能对临床研究造成重大影响。有报道两者差异可达到30%，造成这一差异的原因各异，
比如：
⑴ 双方选定的靶病灶和非靶病灶不同，导致测量结果的不一致；
⑵研究者用以判断的依据没有正确填写（如，未填写活检结果）或无法提供（如，无法获取的外院影像学检查），导致IRC错过关键材料；
⑶ INV存在的主观偏倚。
由于INV可以获得患者更全面及时的临床信息，因此相比IRC可能判断更多的PFS，而INV评估结果（如PD）将导致患者改变治疗方案，停止原方案的影像学随访，最终由于缺乏后续疗效评估数据导致IRC的数据被删失。
IRC与INV评估各有优缺点，国际多中心研究中常常同时使用，但首要终点的评估只能二选一，比如GOYA和，MAVORIC，AHL2011和GALLIUM使用INV评估的PFS，而ROBUST和ECHELON-1则采用IRC评估的PFS。
为减少错误评估，合理降低评估差异对临床研究造成的损害， Cheson等推荐在临床研究中，可以成立一致性评估小组（ConsensusCommittee）逐个审阅不一致的患者数据，以减少评估错误。
4. 总结
统一规范的淋巴瘤疗效评估标准在新药研发中扮演了重要的角色。
自1999年起， Cheson等提出统一的淋巴瘤评估标准，并被广泛应用于临床研究中，为淋巴瘤的新药研发提供了重要的参考依据。
随着影像学技术的发展，新治疗方法的出现，以及不断积累的实证经验，逐步完善淋巴瘤疗效评估标准。
然而，由于淋巴瘤是一系列疾病的集合体，评估标准在实际使用中常常会遇到一些问题，这需要在研究设计时便能综合考虑疾病特点和治疗方案，对可能出现的问题有所准备。
保持与监管部门的及时沟通，确保淋巴瘤新药研究的科学性，为新药研发保驾护航。
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