10月23日的《腸道產業》文章中，我們介紹了武田新藥維多珠的最新真實世界研究數據，顯示維多珠單抗（Vedolizumab，VDZ）在治療中、重度活動性潰瘍性結腸炎（UC）或克羅恩病（CD）中具有較好療效。
延伸閱讀：
UEGW：武田發佈 IBD 真實世界研究結果，維多珠繼續罕逢敵手！
今天，我們再來介紹一款已經在中國上市的新藥——烏司奴單抗（Ustekinumab，UST），並瞭解一下 UST 的作用機制和創新點，以及與 VDZ 在機制存在什麼差異。
UST 由美國強生公司研發。2019年6月5日，強生公司在華製藥子公司西安楊森製藥有限公司宣佈：烏司奴單抗注射液在中國上市，商品名“喜達諾”。
雖然，UST 在中國上市的適應症目前不包括炎症性腸病（IBD），但是國際上的相關研究表明，UST 在治療 UC 和 CD 這兩種常見的 IBD 疾病時具有很好的療效。
UST是全球首個全人源“雙靶向”白介素抑制劑，同時作用於白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23），通過特異性調節腸道固有免疫從而迅速緩解腸道免疫炎症狀態，在適應性免疫中從上游阻斷多種效應 T 細胞的分化，防止疾病不同表型轉移，阻止IL17A 為主的炎症因子產生，達到 IBD 治療的長期療效。
IL-12和 IL-23都是異源二聚體細胞因子，有著共同的亞基 p40，位於信號轉導的上游。IL-12和 IL-23的兩個亞基分別與相應的受體結合後會激活 JAK2和 TYK2激酶，在下一步的轉錄因子激活層面，IL-12激活 STAT4，而 IL-23激活 STAT3和 STAT4轉錄因子，從而引發下游的一系列基因的表達，發揮其生物學功能。
（圖片改編自 Gastroenterol Hepatol2019;15:255–265 和Nature Biotechnology2011;29:615–624）
UST 與 VDZ 的共同點都是生物藥製劑。生物藥的作用機制依賴於明確的細胞生物學過程機制的闡明，並在此基礎上通過阻斷特定生物學過程發揮作用。
與 UST 相比，VDZ 則是通過特異性拮抗 α4β7 整聯蛋白，抑制整聯蛋白與腸粘膜尋址細胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的結合來發揮作用的。由此可見，UST 與 VDZ 的機制存在差異，這也是 UST 重要的創新點之一。
烏司奴的臨床試驗進展
根據相關資料，我們整理了 UC 適應症的新型生物藥臨床實驗進展。除了 VDZ 和 UST，目前還有多個“新藥”（準確的說法應該是新適應症）已經做好了上市前的準備。
我們還欣喜的看到，UST 的臨床實驗中，採用了更嚴格的美國 MAYO 評分體系、中心讀片（相比於其它研究 local reading 標準更統一）、終點檢測組織學粘膜癒合情況。
我們看到，入組患者50%為既往使用過其它生物製劑的患者。在這樣的條件下，UST 仍然取得了較好的臨床實驗結果，顯得尤為可貴。
在《熱心腸日報》中，收錄了 UST CD適應症3期臨床試驗結果（NEJM，2016），以及 UC 適應症3期臨床試驗結果（NEJM，2019）。
NEJM：用於克羅恩病的烏司奴單抗
New England Journal of Medicine[IF:70.67]
① 烏司奴單抗是針對IL-12及IL-23的p40亞基的單克隆抗體；② 評估在中等及嚴重克羅恩病患者中，烏司奴單抗靜脈誘導療法，以及皮下維持療法；③ 經過6周治療後，相比於接受安慰劑的對照組，靜脈注射烏司奴單抗的患者的響應率顯著升高；④ 每8周或12周接受一次皮下注射維持劑量的烏司奴單抗的患者，在第44周時，相比於接受安慰劑的對照組，緩解率顯著升高。
Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease2016-12-13, doi: 10.1056/NEJMoa1602773
【主編評語】一個新的對抗克羅恩病的抗體藥物，針對IL-12及IL-23的p40亞基的單克隆抗體，推薦關注的人看一看。（@藍燦輝 | 熱心腸先生）
NEJM：烏司奴單抗可有效誘導並維持潰瘍性結腸炎的緩解
New England Journal of Medicine[IF:70.67]
① 961名中重度潰瘍性結腸炎患者分為3組，分別注射130mg、6mg/kg的烏司奴單抗或安慰劑；② 8周後，注射不同劑量烏司奴單抗用於誘導治療的患者的臨床緩解率均顯著高於安慰劑組患者；③ 8周後，對誘導治療產生應答的患者隨機分為2組，每8周（部分為每12周）注射90mg的烏司奴單抗或安慰劑，用於維持治療；④ 44周後，注射烏司奴單抗用於維持治療的患者的臨床緩解率顯著高於安慰劑組患者；⑤烏司奴單抗組患者的不良事件發生率與安慰劑組相似。
Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis09-26, doi: 10.1056/NEJMoa1900750
【主編評語】New England Journal of Medicine上發表的一項3期臨床試驗結果，在近1000名中重度潰瘍性結腸炎患者中，相比於安慰劑，靜脈注射烏司奴單抗用於誘導治療及維持治療，均可顯著提升患者的臨床緩解率。（@沈志勳）
烏司奴的上市進度
UST 在2009年和2013年分別被批准用於治療銀屑病和銀屑病關節炎之後，於2016年被批准用於治療 CD，2019年被批准用於治療 UC。在全球擁有逾十年的臨床使用數據，其有效性、安全性和依從性也已被大量真實世界研究驗證。
在中國，UST 於2017年12月獲批銀屑病適應症，2019年上市。目前，國內還沒有開展 CD 和 UC 的臨床實驗，但是 CD 適應症目前已經納入中國第二批臨床急需境外新藥名單，有望在2020年獲批。
靶向免疫系統生物藥的共有風險
雖然 UST 與 VDZ 的作用機制不同，但是它們都是通過降低人體免疫反應活性達到治療效果的，即它們的本質都是免疫抑制劑。
免疫系統的過度反應是 IBD 直接的病因之一。除 IBD 以外，免疫系統失衡還會引起銀屑病、強直性脊柱炎、類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化症等多種疾病。
所以，我們會看到圖中 UST 的適應症包括銀屑病、兒童銀屑病等症狀。
類似的，戈利木單抗的使用說明書中列入的適應症還包括類風溼性關節炎、強直性脊柱炎等病症；阿達木單抗的適應症還包括類風溼性關節炎、強制性脊柱炎、銀屑病等病症。
由於相似的機理，靶向免疫系統生物藥在治病的同時，由於免疫系統功能受到抑制，進行治療的患者發生嚴重感染的風險增高。
報告的感染常見以下三種：
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活動性結核病，包括潛伏性結核病的再激活；
侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病、球孢子菌病、念珠菌病、麴黴病、芽生菌病和肺孢子菌病；
機會性感染，包括軍團菌屬、李斯特菌屬等細菌感染、病毒感染或其他機會性感染。
除此之外，免疫抑制劑可能還會增加惡性腫瘤的風險。
不過，在臨床治療上，這些風險都是可控的。例如，在 UST 的使用說明書中明確提到：活動性肺結核患者嚴禁使用 UST 治療，潛伏性結核桿菌應在接受UST 治療前，先治療結核桿菌感染等。因此，普通患者無需有不必要的擔心。
距離人人都用的起的藥物仍有距離
對於需要生物藥的患者而言，上述臨床使用風險大多數時候應該不是主要矛盾，主要矛盾是藥物的價格。
國際製藥巨頭 AbbVie（艾伯維）今年1月25日公佈了2018年業績，在公司全年2209.12億元人民幣的銷售收入中，修美樂的銷售額就佔1344.6億元，佔比達61%，創下單種藥品的年銷售記錄。
事實上，2012年開始，修美樂就登上了全球藥物銷售排行榜榜首，並且至今仍牢牢佔據這一位置。不過，據《每日經濟新聞》報道，2017年修美樂在國內醫院的銷售額僅為1800萬元左右。在國內，修美樂的通用名就是阿達木單抗注射液。
據媒體報道，修美樂每一支的價格在7600元以上。按照使用說明書在維持期每兩週注射一次計算，每年的花費約在20萬元人民幣。
根據國家統計局發佈的《2018年居民收入和消費支出情況》報告，2018年全國居民人均可支配收入中位數24336元。其中，城鎮居民人均可支配收入中位數36413元，農村居民人均可支配收入中位數13066元。
粗略估計下，僅使用阿達木一項，一名患者平均每年需要花費8年的積蓄來治病（以中位數可支配收入計），一般家庭可能無法承受這樣的治療費用。
UST 治療 IBD 適應症的藥物目前還未在中國通過審批和上市，其銷售價格仍未可知，但估計也會與修美樂處於相當水平。
如何使阿達木、烏司奴這樣的特效新藥走進千家萬戶，造福廣大人民，恐怕將成為醫保部門、藥品研發企業和商業保險公司等機構未來面臨的挑戰性課題。
本文作者：熱心腸研究院學術部數據科學家 高春輝博士
（全文結束）
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