持續的疫情牽動著每個人的心。而除了疫苗以外，治療的藥物成為了萬眾矚目的焦點，無論是此前的各種中成藥，或是艾伯維的HIV藥物洛匹那韋利托那韋片（克力芝），都是點燃民眾希望的火苗。

在全球一體化環境下，抗擊疫情也是全球共同面對的問題，此前也有不少國外製藥企業紛紛開始加入新藥開發行列，包括Moderna，吉利德，強生以及最新加入的再生元。然而一款新藥能夠用於臨床要經過I-III期臨床試驗以及上市審批申請，疫情當前，跟時間賽跑成為最為緊要的現狀。

2020年1月31日，NEJM（《新英格蘭醫學雜誌》）發表了一位新型冠狀病毒感染者在美國治癒過程的文章。醫生在患者治療的第7天對其使用抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）之後，症狀出現了立竿見影的變化。

▲圖片來源：The New England Journal of Medicine

從上圖我們可以看到，感染者使用瑞德西韋（Remdesivir）後的第二天開始退燒，不再需要吸氧，血氧飽和度也恢復到94%-96%。

於是，關於神藥瑞德西韋何時可以用於臨床，成為矚目焦點。

2月2日，中日友好醫院官網發佈消息稱，目前已在武漢疫區牽頭開展瑞德西韋（Remdesivir）的臨床研究。同日國家藥監局藥品評審中心網站顯示，瑞德西韋（Remdesivir）的臨床試驗申請已經獲受理。

而昨日，有消息稱“美國公共安全衛生部門經特朗普特批，同意將瑞德西韋專利豁免，向中國緊急公開藥物分子結構至4月27日”。又一次將“瑞德西韋”引上了風口浪尖。

在雙黃連結束神奇的搶購潮後，小分子抗病毒藥瑞德西韋（remdesivir）再次給國人帶來希望。1月31日，權威醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》（英文名：The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE, NEJM）在線文章《First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States》公佈美國首例患者在接受單一抗病毒藥——瑞德西韋治療（接受其他治療為抗生素及維持治療）後痊癒， 2月2日原研公司吉列德（Gilead）表示與北京中日友好醫院將合作開展三期臨床，預計招募270位患者並於4月27日結束臨床研究。

讓人無語的是網絡上突然紅火的“特朗普特批豁免瑞德西韋對中國的專利”，還有“向中國緊急公開藥物分子結構至4月27日“，這是得有多外行？

瑞德西韋的專利

從瑞德西韋（Remdesivir）的相關專利佈局來看，吉利德最早於2009年4月22日以美國臨時申請US61/047263和US61/139449

專利WO2009132123A1中並未披露瑞德西韋（Remdesivir）化合物的具體結構，同時對應的中國家族專利為CN200980114224.2以及該案的後續分案CN201410408008.1，上述專利在中國的後續授權文本的通式化合物結構均未能涵蓋瑞德西韋（Remdesivir）化合物的具體結構，但專利WO2009132135A1對應的中國家族專利CN200980120218.8並未獲得授權。

▲中國專利家族信息和專利法律狀態 數據來源：智慧芽專利數據庫

▲披露通式化合物結構的專利 數據來源：智慧芽專利數據庫

隨著技術研發深入，瑞德西韋（Remdesivir）“神藥”潛力逐步顯現。

吉利德於2011年7月22日以美國臨時申請US61/366609為優先權，在專利WO2012012776A1中公開了涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結構的通式化合物可用於治療副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，並在權利要求13中首次披露了瑞德西韋（Remdesivir）化合物；同時，對應的中國家族專利CN201180035776.1，其授權文本中權利要求18中包含瑞德西韋（Remdesivir）化合物。

▲首次公開瑞德西韋化合物結構的中國家族專利 數據來源：智慧芽專利數據庫

在2011以後，吉利德陸續公開的專利中瑞德西韋（Remdesivir）化合物均可以作為潛在的治療絲狀病毒科病毒（埃博拉病毒和馬爾堡病毒等）、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡寧病毒等）、冠狀病毒科病毒（SARS、MERS和貓科冠狀病毒等）和黃病毒科病毒（寨卡病毒等）感染的諸多疾病治療藥物。

可見，從吉利德專利公開內容的追溯來看，早在2016年瑞德西韋（Remdesivir）就已經體現出其可以成為廣譜抗病毒“神藥”的潛力。

▲ 瑞德西韋(Remdesivir)的主要適應症專利 數據來源：智慧芽專利數據庫

由於瑞德西韋（Remdesivir）化合物結構中磷原子為手性結構，2018年4月以前公開的專利中瑞德西韋（Remdesivir）化合物為磷原子Sp和Rp構型的異構體混合物，吉利德於2018年4月23日以美國臨時申請US62/492364為優先權的專利WO2018204198A1中首次提出單一Sp構型的瑞德西韋（Remdesivir）化合物即對應的臨床試驗藥物瑞德西韋（Remdesivir GS-5734），專利權利要求中分別公開了Sp構型的瑞德西韋（Remdesivir）化合物的多晶形結構和馬來酸鹽形式，其對應的中國家族專利為CN201880028988.9，目前處於公開狀態。

▲ 單一Sp構型的瑞德西韋化合物多晶型及馬來酸鹽專利 數據來源：智慧芽專利數據庫

同年，吉利德進一步以美國臨時申請US62/530971為優先權的專利WO2019014247A1中進一步公開了包含單一Sp構型的瑞德西韋（Remdesivir）化合物和環糊精為藥物輔料的藥物組合物。

▲包含單一Sp構型的瑞德西韋與環糊精的組合物專利 數據來源：智慧芽專利數據庫

瑞德西韋能否仿製

實際上，美國公共安全衛生部門和特朗普均未發出相關聲明，吉利德方面也從未提到該藥物專利被豁免。其實吉利德早在申請瑞德西韋的專利時，就已經公開了藥物結構，而且專利是否豁免只能由企業本身決定，美國公共安全部門或特朗普都無權決定。

首先，藥物自其進入臨床研究就需要公開其分子結構，瑞德西韋已經結束了臨床二期，適應症埃博拉病毒感染，證明其安全性和對冠狀病毒感染疾病的有效性。

其次，雖然吉列德在中國申請了瑞德西韋的化合物專利，但是根據國際貿易協議《多哈宣言》、《中華人民共和國專利法》等政策、法規，在遭受危害公眾健康危機時，受災國有權對該藥品進行強行仿製，即無論原研公司吉列德授權與否，中國都可以授權國內藥企強行進行仿製。

問題的關鍵是目前尚無國內企業完成瑞德西韋化學合成及製劑工藝的全流程研究，即國內企業不具備瑞德西韋的生產能力，靠國內藥企生產需要耗費較長的研發時間，而疫情不等人，如果想獲得質量可靠的瑞德西韋只能與吉列德合作，首先，驗證瑞德西韋在放大樣本量的情況下依然療效確切，然後，在2019-nCoV患者中全面開展標準治療。

而2月4日，武漢病毒所在官方網站發佈通告，稱“在抑制 2019 新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進展……對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明專利（抗 2019 新型冠狀病毒的用途）”。

▲ 武漢病毒所官網截圖

從以上可以獲悉，雖然武漢病毒所可以申請用途專利，但「獲得授權」可能有一定難度。原研廠家吉利德之前申請的用途專利已經概括了瑞得西韋用於治療“所有抗冠狀病毒的用途”，而新型冠狀病毒顯然屬於冠狀病毒的範圍。如果武漢病毒所的新用途專利要獲得授權，就必須證明“抗新冠病毒”的新用途具有充分的新穎性、創造性，同時要有足夠的實驗數據支持。

瑞德西韋目前尚未在任何國家獲得批准上市，那麼中國的新型冠狀病毒感染者何時能用上瑞德西韋呢？

吉利德和北京中日友好醫院開展的第三期臨床試驗已於2月3日正式開始，預計4月底可以結束。試驗採取隨機、雙盲、安慰劑對照的方式，計劃納入270例輕、中度患者。值得注意的是，瑞德西韋治療成功僅屬個案，安全性仍待查證。

北京日報記者就此採訪了中國醫學科學院藥物研究所研究員、國家藥監局新藥評審委員劉玉玲，她提到：“在抗擊疫情的非常時期，如果國家藥監局特事特辦加速審批，瑞德西韋也許在國內只進行二三百例臨床試驗，最快一兩個月就有望獲得進口批文。”

法匹拉韋

與瑞德西韋共同靶點——RNA-dependent RNA polymerase（RdRP，RNA依賴性RNA聚合酶）的法匹拉韋，在日本已經上市用於治療流感，同適應症在美國已完成3期臨床，臨床顯示，治療流感效果強於奧司他韋。與利巴韋林（英語：Ribavirin，俗稱病毒唑）聯合治癒兩名拉沙熱（RNA病毒拉薩熱病毒引起的疾病）患者。在治療埃博拉病毒感染中，法匹拉韋對低病毒載量的患者效果較佳，但對高病毒載量的患者效果較差。2月2日，已治癒多名新型冠狀病毒感染者的深圳市第三人民醫院（國家感染性疾病臨床醫學研究中心）將其列入本院的“新型冠狀病毒肺炎診療方案“。與瑞德西韋不同的，法匹拉韋化合物專利已於2019年到期，國內多家企業曾進行仿製，如下圖所示：

因國內藥品研發政策變化，大部分企業放棄繼續研發法匹拉韋，最終僅中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所與海正藥業合作，堅持按照新的政策要求繼續研發，法匹拉韋進入仿製藥臨床階段，目前，海正藥業具備生產法匹拉韋的能力。2月3日，海正藥業公告已向藥監局提交生產申請。

洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋作為抗艾滋病藥物，在國家衛生健康委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第三版和第四版中均做為主要推薦藥物。

2月2日泰國曼谷拉察威提（Rajavithi）醫院的肺部疾病專家Kriangsak Atipornwanich表示洛匹那韋（ lopinavir ）和利托那韋（ritonavir）的混合藥物，聯合大劑量的流感藥物奧司他韋（oseltamivir），該組合療法對兩位新冠肺炎患者有顯著效果，其中一名為重症患者。

目前，國內上市產品為雅培進口洛匹那韋利托那韋複方片劑及口服溶液，另歌禮藥業已完成利托那韋單藥的BE研究。

值得注意的是，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第四版“重型、危重型病例的治療“中刪除了血必淨注射液,其原因可能是中藥注射劑毒副作用較大。雖然如此，2月3日，血必淨注射液的生產企業，天津紅日藥業依然盤中封漲停了。

以上幾種可及性較高的抗病毒藥物中，瑞德西韋最有抗新型冠狀病毒的潛力，海正藥業雖已向藥監局提交生產申請，但適應症僅為流感，未來能否真正被廣泛應用於治療新型冠狀病毒相較瑞德西韋尚有較大的不確定性。洛匹那韋利托那韋複方片也仍需要進一步驗證其療效。

綜上，藥品研發上市是一個系統而複雜的科學研究過程，現代醫學不僅是治病，更要降低毒副作用及治療後遺症，從現有可及的藥物中快速篩選出有效治療新型冠狀病毒感染的藥物，確定效果明確的治療方案，對阻止疫情恐慌的蔓延至關重要。

文章來源：艾美達行業研究、智慧芽、武漢病毒所官網

*文章僅代表作者獨立觀點，不代表醫趨勢立場。

· END ·

閱讀更多 MedTrend醫趨勢 的文章

關鍵字: 埃博拉 傳染病 數據庫