每經記者：滑昂 張瀟尹 每經編輯：文多
11月2日，國家藥監局官網放出一條重磅消息，用於治療輕度至中度阿爾茨海默病的國產創新藥甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”），被有條件批准上市。這也是全世界十七年來，再次有阿爾茨海默病新藥上市。
包括輝瑞、強生、葛蘭素史克等巨頭在內的一眾跨國藥企，曾集體在阿爾茨海默病藥物上折戟，燒錢百億卻無功而返。目前，全球有約5000萬阿爾茨海默病患者，卻只能依賴5款“老藥”。
《每日經濟新聞》記者注意到，九期一研發歷時長達22年。北京大學分子醫學研究所所長副主編肖瑞平認為：“（研發耗時長）這個一點都不稀奇，平均做一款新藥，即使在歐美髮達國家也要14.7年，它如果能解決成千上萬患者的生命問題和疾苦問題，那也是值得的。”
圖片來源：中國科學院上海藥物研究所官網截圖
已有患者前來詢問
阿爾茨海默病（AD），多發於老年或老年前期。據國際阿爾茨海默病協會數據，2018年全球約有5000萬名患者。在我國，目前阿爾茨海默病患者約1000萬人。
但如此龐大的患者群體，在臨床上的用藥選擇卻不多。廣東三九腦科醫院神經內六科主任胡運新告訴《每日經濟新聞》記者，目前國內用於治療阿爾茨海默病的藥物，主要包含膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑兩大類。涉及藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、美金剛和加蘭他敏四款。
在美國，FDA批准可用於治療阿爾茨海默病的藥物只比國內多一款他克林。“但這些藥物，都只能緩解阿爾茨海默病的症狀，不能治癒。”胡運新介紹說。
因此，九期一11月2日獲批後，胡運新很快就在醫院裡遇到了前來詢問新藥的患者。
“確實是之前的藥物，對改善阿爾茨海默病在記憶力衰退方面的效果不是很理想。大家總是很期待，能真的出現一個可以從根本上改善阿爾茨海默病的藥物。”胡運新向《每日經濟新聞》記者說道。
公開資料顯示，九期一研發始於1997年，對於這樣一款研發週期長達22年的國產創新藥。“它如果能解決成千上萬患者的生命問題和疾苦問題，那也是值得的。”11月3日，北京大學分子醫學研究所所長、《新英格蘭醫學雜誌》副主編肖瑞平對該藥評價道。
圖片來源：《2018年世界阿爾茨海默病報告》PDF文件截圖
巨頭折戟新藥研發
龐大的患者群體帶來了巨大的市場需求。國際阿爾茨海默病協會的估算是，2018年全球阿爾茨海默症的醫護總成本為1萬億美元，到2030年，這一數值將上升至2萬億美元。這也讓中外生物製藥企業紛紛瞄準阿爾茨海默病進行新藥研發。《第一財經》2018年的報道中提到，全球阿爾茨海默病藥品研發成本超過2000億美元。
但巨大的研發熱情並沒有換來想象中成批的新藥上市。據國內醫藥論壇“同寫意”統計稱，全世界範圍內於2000年後終止的阿爾茨海默病新藥研究已經超過30個，其中半數以上在研藥物因為沒有達到臨床試驗主要終點（專業術語，指主要結局指標）而宣告失敗。這其中，包括輝瑞、強生、葛蘭素史克、禮來等巨頭在內都曾“踩雷”。
另據國際阿爾茨海默病協會《2018年世界阿爾茨海默病報告》顯示，1998年後，已有100多次基於阿爾茨海默新藥開發嘗試，但只有4款藥物（療法）被認可。
這其中，美國藥企渤健公司（Biogen）迎來過一次“峰迴路轉”。2019年10月22日，該公司與其合作伙伴日本衛材（Eisai）宣佈，重啟阿爾茨海默症治療藥物阿杜卡單抗（Aducanumab）的研發，並擬於2020年初向美國FDA提交上市申請。而在2019年3月，上述兩家公司曾宣佈研發因臨床試驗數據不佳終止。
國內藥企方面，《每日經濟新聞》記者梳理發現，除了綠谷製藥此次獲批的新藥九期一，國內還有其他公司也在開展研究。中國科學院上海藥物研究所官網顯示，抗阿爾茨海默症新藥氟諾哌齊獲批進入臨床研究，該項目已與江蘇康緣藥業股份有限公司達成合作協議，實現了成果轉讓。
圖片來源：中國科學院上海藥物研究所官網截圖
新華製藥的公告也顯示，2018年1月，新華製藥與瀋陽藥科大學簽訂了技術開發（委託）合同，開展阿爾茨海默病創新藥物OAB-14及製劑開發。
不過，受制於研發投入大、研發成功率低等因素，當前國內藥企對阿爾茨海默病的佈局依舊以原料藥和仿製藥為主。2018年6月，京新藥業宣佈公司旗下重酒石酸卡巴拉汀膠囊獲批，該藥物為諾華製藥卡巴拉汀的首仿藥。此外，還有一些藥企通過仿製多奈哌齊片打入阿爾茨海默病藥物市場，記者查詢發現，海正藥業、藍豐生化、聖濟堂等藥企均有與多奈哌齊片相關的產品。
11月4日開盤後，受九期一獲批上市消息的影響，阿爾茲海默病概念股大漲，藍豐生化、京新藥業漲停。
“與眾不同”的九期一
上文提到的渤健公司，在宣佈與合作伙伴重啟阿爾茨海默病新藥研發後，兩家公司股票都順勢上漲。但外界質疑，原本數據不佳的臨床試驗為何後來又出現了差異？
《每日經濟新聞》記者注意到，按照渤健公司在其官網的表述，阿杜卡單抗此前有兩項名為ENGAGE（1638例患者）、EMERGE（1647例患者）的III期臨床試驗，已於2019年3月停止，但並非所有入組患者都完成了預期治療。此後，陸續又有新的入組患者繼續按設計完成了18個月的完整治療。基於新的、更多的數據來源，讓EMERGE組達到了其預先設定的主要終點。此外，接受高劑量阿杜卡單抗治療的患者身上，也體現出了更佳的數據。
“就算我們接受這個本身就很牽強的解釋，那也意味著阿杜卡單抗（Aducanumab）是一個非常難以駕馭的藥物——必須用足夠的量才有效，用得稍微少一點可能就完全沒用甚至還有害。”浙江大學生命科學研究院教授王立銘在科普平臺“知識分子”上發表文章如此表示。
而九期一在經歷獲批上市後的讚譽後，也遇到一些學術上的不同聲音。與此前上市的任何一款阿爾茨海默病藥物不同，九期一是世界首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，且藥物本身屬於低分子酸性寡糖化合物。這樣的藥物機理讓九期一顯得過於“與眾不同”。
圖片來源：中國科學院上海藥物研究所官網截圖
“這款藥物的動物實驗結果發表在Cell Research上，提出機制可能是通過靶向腸道菌群，影響大腦，降低神經炎症。然而在人類試驗中，我們沒有看到降低神經炎症的任何數據。”微博認證為“科學松鼠會成員/果殼網生物領域達人”的“冷月如霜”在個人平臺上寫道。在這位“冷月如霜”看來，“上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究”是國家藥監局對九期一批准有條件上市的原因之一。這樣的觀點，在眾多質疑九期一的聲音中，頗具代表性。
對於“有條件獲批上市”，九期一主要發明人、中國科學院上海藥物研究所學術所長耿美玉此前接受媒體採訪時解釋道：“‘有條件’審批是因為在新藥申報資料中，關於大鼠長期致癌性試驗正式報告沒有提交，但是試驗已經完成，統計結果也已全部完成。”
圖片來源：中國科學院上海藥物研究所官網截圖
但一位醫藥行業分析師告訴《每日經濟新聞》記者，在還沒看到進一步臨床數據的前提下，如果學術界之後有非常大的反彈，或將影響藥品前景。
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