全球共有5000萬阿爾茨海默病患者，過去20多年，各大藥企投入數千億美元研發新藥，但屢戰屢敗，已有320餘個進入臨床研究的藥物宣告失敗。

針對阿爾茨海默病，目前只有5款藥物可用，但療效均不顯著，中國新藥九期一® 獲批前，全球已經17年沒有新藥上市了。

但九期一® 面臨諸多爭議，例如藥理不明確、試驗數據存疑、試驗週期過短、製藥公司在歷史上曾涉嫌誇大宣傳等等。

這是歷史性的新藥，還是又一次誇大宣傳？一切要等更多臨床數據出來才能判斷。

11月2日，國家藥監局官網發佈公告，有條件批准輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市。

這是上海綠谷製藥有限公司、中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所聯合研發的新藥，代號：GV-971，商品名九期一® 。

阿爾茨海默病（AD），是老年痴呆的一種，全球約有5000萬患者，社會痴呆相關成本達1萬億美元。中國大約有1000萬患者。

人類對阿爾茨海默病的新藥，有著極其強烈的臨床需求。至今全球藥企已經投入上千億美元進行研發，但可以說屢戰屢敗、屢敗屢戰。

到現在為止，只有5款延緩病情的藥物獲批上市，而且效果都不明顯。從2002年開始，已經17年沒有新藥上市。

所以，九期一®的獲批，稱得上是歷史性的消息。

但是，九期一®也帶來了巨大的爭議。

例如，推出這款藥的綠谷製藥，過去很多年把保健品當作“抗癌神藥”銷售，而被中央電視臺、南方週末等媒體曝光。九期一®的藥理與此前的AD藥物截然不同，臨床試驗數據也被認為存在不少問題。

AD新藥研發屢戰屢敗，過去17年無藥獲批

阿爾茨海默病的病因至今不明，藥物研發也極其艱難。就在上個月，美國生物科技公司百健宣佈，半年多前剛宣佈失敗的阿爾茨海默病新藥原來是有效的，將在2020年初向FDA提出上市申請。這已經是峰迴路轉的歷史性消息，一宣佈就讓百健公司的股價上漲超過30%。
根據《2018年世界阿爾茨海默病報告》（World Alzheimer Report 2018）統計，2018年全球約有5000萬AD患者，社會痴呆相關成本達1萬億美元。據估計，到2050年預計全球AD患者將增加至1.52億人。
目前，經過美國FDA批准使用的藥物只有5種，且均為症狀改善類藥物，僅可輕度改善患者的認知功能。

自從2002年的美金剛獲批後，全球AD新藥已有長達17年處於空白期。而在5種獲批藥物背後，另一個需要關注的數字是：在過去的20多年中，全球各大製藥公司相繼投入數千億美元研發，已有320餘個進入臨床研究的藥物宣告失敗。這些AD藥物研發失敗的原因主要是沒有療效和出現不良反應。

而根據醫藥市場研究機構Evaluate Pharma的數據統計，截至2019年9月，本年度全球在阿爾茨海默病的研發投入達390億美元。

長期以來阿爾茨海默病藥品研發的困境，是這次九期一® 的突破獲得如此高關注度的重要原因。

九期一® 作用機理：靶向腦-腸軸機制

根據11月3日上海市政府舉行的新聞發佈會披露的信息，九期一® 是由中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員領導研究團隊，堅持22年，在中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷製藥有限公司接續努力研發成功的原創新藥。該藥品的藥理機制是靶向腦-腸軸。

要理解靶向腦腸軸機制，需要理解腸道菌群與大腦中樞神經之間的關聯。近年來的研究表明，作為機體的重要組成部分，腸道菌群的作用不僅限於胃腸道，還對腦功能和行為起到了重大的影響。腸道菌群參與調控腦發育、應激反應、焦慮、抑鬱、認知功能等中樞神經系統活動。在AD研究領域，一個逐漸被證實的“衛生學假說”是，AD可能始發於腸道，並與腸道菌群的失衡密切相關。

耿美玉團隊研究發現，腸道菌群的變化會引起苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內的積累，從而導致神經炎症的發生，最終產生認知功能障礙。

臨床試驗數據：可改善患者認知功能障礙

共有1199例受試者參加了九期一® 的1、2、3期臨床試驗研究。

根據目前所公佈的數據，為期36周的3期臨床研究結果表明，九期一® 可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組（對照組，安慰劑外觀類似真藥，但不含活性成分）相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p < 0.0001）。對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。

上海綠谷製藥有限公司董事長呂松濤介紹，九期一® 即將於11月7日投產，並於12月29日前將把藥物鋪到全國的渠道。上海浦東張江已經提供40畝地用於產業化建設，新工廠今年內動工，如果建設三年能夠完成的話，這個工廠可以滿足每年200萬患者用藥量的生產、銷售。

有條件批准：上市後進一步提交試驗數據

在藥監局的藥品上市審批說明中，有一個特別的限定詞——“有條件批准”，藥監局要求藥品上市後“申請人繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據”。

而能夠實現“有條件批准”的政策基礎是藥品上市許可持有人制度(簡稱“MAH”)，指的是擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請並獲得藥品上市許可批件，並對藥品質量在其整個生命週期內承擔主要責任的制度。

早在2016年6月，國務院印發《藥品上市許可持有人制度試點方案》。這一制度改革加速了中國新藥的研發速度，讓新藥有機會先完成再完美。

質疑是自然的

雖然是歷史性的消息，但九期一®存在諸多爭議。

質疑點之一就是該藥是由一個曾經涉嫌虛假宣傳的製藥公司聯合開發的。綠谷製藥之前的一個大賣的產品是中華靈芝寶（後更名雙靈固本散），這是一個保健品，卻以“抗癌神藥”宣傳。

2002年和2008年，南方週末和中央電視臺《每週質量報告》分別以《“中華靈芝寶”還要騙多久？》和《揭秘“綠谷”騙局》為題報道該產品，稱其虛假宣傳。

還有人質疑，九期一®的信號作用通路和作用機理並不明確，比如這個藥物能夠調控腸道的哪個細菌，調控通道是什麼，作用位點是什麼，都沒有說清楚。

浙江大學教授、科學作家王立銘認為，對這個藥的質疑是自然的。但他同時認為，自然，不代表就是對的。

王立銘在他的微博上說，“人類歷史上我們吃理當如此的虧也吃的足夠多了，……比如屠呦呦搞出來的青蒿素，放在時代背景下其實也可以讓人疑竇叢生。你一個博士學位都沒有的實驗員，從一千多年前醫本充滿巫術的醫書裡得到靈感，然後就找到了一個抗瘧神藥？但是真的就是真的，青蒿素經受了所有嚴苛的臨床檢驗，今天已經是造福世界的神藥。但是更有意思的問題在於，即便你擁有今天所有後驗的知識，穿越回1960年代，你就能拍胸脯說青蒿素就是神藥嗎？不能啊”。

臨床試驗存在諸多疑點

在知乎和微博，很多人對藥物臨床試驗也提出了質疑。

首先，藥物臨床試驗所用的評價量表因過於單一，被很多人認為說服力不強。FDA曾建議藥廠開發AD藥物時儘量多用集中認知量表保證測量的精度。ADAS指的是阿爾茨海默症評定量表，cog是指認知部分的分量表。

九期一®藥物臨床實驗中所用的是ADAS-cog12這個分量表，是一個滿分為70分的試卷。根據結果，服藥9個月後，輕中度測試分比不用藥只改善了2.54分，重度比不用藥改善了4.55分，也就是說，輕中度和重度患者相比不用藥患者，都改善了10%。雖然看起來10%是個不錯的變化，但用了十多年的美金剛，也是10%的變化，由此來看，九期一®的變化幅度並不算大。

此外，該試驗採用的主要是主觀評價體系，上述的認知量表就是屬於主觀的評價體系，而恰恰沒有令人信服的可量化的客觀指標。

有質疑者認為，單用主觀的評價體系會影響數據的準確性。“這是一個認知測試，做過題目的同學都知道，如果測試內容相近，肯定測試結果要一次比一次好。”

這種主觀指標，有一個專有名詞叫患者彙報結局，屬於衛生經濟學與結果研究中的結果研究。一般通過病人自填或者訪談的形式，在這個過程中，難以避免試驗人員的主觀性。臨床試驗中可能會存在的問題或情況是，試驗人員有意或無意引導病人得出自己想要的答案，數據就有偏差。

“從現在的結果上來看，面試官誘導回答的可能性不能排除，因為第24-36周的變化太大，沒有合理的解釋”。

另外，對照組患者（吃安慰劑）的選取讓人困惑，該試驗對照組患者選取的是輕中度AD患者。有不少人疑惑，試驗中，對照組患者的病情表現很奇怪，前期出現先驟然改善然後又突然下降到一開始的狀態。一般來說，沒有吃藥的輕中度AD患者的ADAS-cog評分不會出現快速的起伏，而是水平穩定或逐步惡化。

昨晚，一位國內著名生物科學家在朋友圈分別曬出了九期一®三期臨床試驗和多奈哌齊的三期臨床實驗截圖。多奈哌齊於1996年被美國FDA批准上市，針對輕中度AD患者有療效。

但是對比兩個實驗的對照組患者，在都沒服用治療藥物的情況，患者的病情變化截然不同，多奈哌齊對照組患者在前六週病情有所改善後，之後一直呈下降趨勢，惡化。“兩個圖都有安慰劑，但結果不同，可能因為病人不同，或安慰劑成分不同”。

36周的試驗還不夠，需要更長時間驗證

如果不想試驗數據準確性被別人詬病，最好的做法是，主觀與客觀評價體系都要使用。

有生物統計學家質疑，該實驗只看了記憶障礙、失語、失認視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為的改變，而這些都是痴呆症患者幾乎共有的問題，AD症是痴呆症其中一種。

怎麼樣能夠分辨這些指標是隻針對AD患者的呢？AD患者的客觀評價指標可以通過查血、查腦脊液還是腦磁共振或者其他影像學手段得到。

病理上的變化就是客觀評價指標之一。該試驗恰恰沒有顯示出AD患者在服藥後神經元數量的變化，AD患者相較於普通人，神經元會少很多，服藥後神經元數量是否上升應作為判斷AD患者是否好轉、藥是否起效的重要因素之一。

2018年，美國FDA公佈了有關阿爾茨海默症的監管指南，提出對於早期阿爾茨海默症患者，可以通過生物標誌物的改善作為療效的證據。

但在這個研究中，很多人質疑，沒有看到經典的生物標誌物檢測數據。經典的生物標誌物是指腦脊液Abeta/tau的生物標記物。現在全球市場上大部分AD藥物試驗都會同時測量Abeta/tau這樣的生物標記物。

該試驗僅用PET觀察葡萄糖提取一個次要終點指標，腦脊液相關Abeta/tau等蛋白都沒有列入終點指標。

與此同時，該藥物臨床試驗披露數據並不多，與這個藥相關的藥理、毒理等臨床數據都沒有披露。

更加值得注意的是，九期一®的藥物臨床試驗時間顯然還不夠長，只有36周，未來還有待時間檢驗。

從以往研發廠商的失敗經歷來看，AD一直是新藥研發的重災區，該領域研發失敗率高達99.6%。過去幾年，包括禮來、阿斯利康、強生、輝瑞、羅氏在內的製藥巨頭投資達數十億美元的多個單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗。

禮來公司的solanezumab做了3個三期，最終失敗，40周的時候還有改善的效果，但到80周時發現無效。再說現在的症狀控制藥物美金剛，試驗數據顯示，36周仍然對AD患者有改善效果，但12個月以後，就開始無效。

從這個角度看，一定程度上可以理解藥監局發佈的信息，“國家藥監局要求申請人上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關時間數據”。

王立銘在微博上說，“更多的分析還需要等上市後的臨床數據出來。是第二個青蒿素，還是第二個韓春雨（曾發表論文公佈基因編輯技術，被稱為‘諾獎級’實驗結果，後被質疑實驗無法重複，韓春雨團隊主動撤回論文），拭目以待。我希望是前者”。

吳靖|撰稿

吳曄婷|撰稿

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