撰文 | 亦初
乳腺癌可分為腔面A（luminal A）、腔面B、HER-2陽性和三陰性四大亞型，其中三陰性乳腺癌是最難治癒的一種。三陰性乳腺癌（TNBC）是指三個主要治療靶點：雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體II（HER2）均為陰性，是一種侵襲性很強的乳腺癌類型，常見於年輕女性患者，佔乳腺癌患者總數的15%【1】。由於它對激素療法和HER2靶向療法無效，標準化療的緩解率較低、無病生存較短。因此，三陰乳腺癌的精準治療是一個世界性的難題。
近日，來自美國芝加哥大學的Marsha Rich Rosner團隊在Nature上發表了題為Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism的研究報告，發現血紅素和二甲雙胍聯用在三陰乳腺癌的細胞或小鼠模型的治療具有神奇的效果，為三陰乳腺癌臨床治療方案的確定奠定了堅實的基礎。
BACH1（BTB and CNC homology1）是血紅素結合的轉錄因子，在三陰乳腺癌患者中高表達，並且與乳腺癌的轉移和預後高度相關。Bach1基因敲除的小鼠依然可以正常發育，說明該基因不是正常發育必需的，干預後產生的副作用可能也很小，因此BACH1很有可能是一個理想的腫瘤治療靶點。
為了明確BACH1基因在三陰乳腺癌中的功能，研究人員在轉移性乳腺癌細胞系BM1和MB436中敲低BACH1基因，發現能量代謝和線粒體內膜基因顯著上調。接著，為了回答BACH1是否直接調控線粒體基因，ChIP-seq發現BACH1結合在ETC（electron transport chain）基因富含H3K27me3修飾的啟動子區，表明BACH1可以直接抑制線粒體ETC基因的轉錄。敲低BACH1後乳腺癌細胞系的耗氧量增加、乳酸生成減少，說明細胞的氧化磷酸化水平增加；質譜數據也表明三羧酸循環循環的中間產物和ATP含量顯著增加，用13C標記的葡萄糖進一步表明葡萄糖的利用率增加了。BACH1通過抑制線粒體內膜ETC基因的轉錄來減少三羧酸循環的葡萄糖利用率。
接著，研究人員還發現BACH1也能直接調控PDK（pyruvate dehydrogenase kinase：能使PDH Ser293磷酸化來抑制其活性）基因的表達，敲低BACH1後PDK蛋白量也隨著減少，進而增強了PDH（pyruvate dehydrogenase：進入TCA循環的關鍵酶，能催化丙酮酸成為乙酰輔酶A）的催化活性（圖1），從而使三羧酸循環代謝增強。這些數據表明BACH1是糖酵解和有氧呼吸代謝的關鍵調控者，即三陰乳腺癌的Warburg效應是由於過表達轉錄因子BACH1後抑制線粒體氧化磷酸化而產生的。
圖1 BACH1通過 PDK對 PDH酶活性的調節
有意思的是2007年日本東北大學Kazuhiko Igarashi課題組報道了血紅素（臨床上用於治療血紅素合成缺陷的卟啉病）能降解小鼠的Bach1轉錄因子【2】，研究人員發現血紅素也能特異降解乳腺癌的BACH1；我們知道線粒體呼吸鏈複合物I的也是“神藥”二甲雙胍的作用靶點【3,4】，因此兩個老藥聯用可能對三陰乳腺癌的治療有良好的效果，研究結果表明確實如此（圖2）。
圖2 二甲雙胍和血紅素的作用靶點
通過對TCGA數據庫的分析發現BACH1在前列腺癌、胰腺癌、肝癌、皮膚癌、卵巢癌和腸癌等腫瘤也高表達，與線粒體電子傳遞鏈相關基因的表達呈負相關；由此可見轉錄因子BACH1對腫瘤代謝特徵轉換的調控是一種普遍機制，血紅素和二甲雙胍的聯用是一種極有前景的腫瘤治療方案。
值得一提的是：1）復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏等團隊歷時五年聯合攻關後繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜，並在三陰性乳腺癌分子分型基礎上提出精準治療的“上海策略”（ 詳見：Cancer Cell | 復旦大學繪製三陰性乳腺癌多組學精細圖譜。2）：新英格蘭醫學雜誌（NEJM）近期公佈了 Sacituzumab govitecan（抗體-藥物偶聯的“智能藥物”，抗體部分能夠靶向結合相應的受體並被吞入癌細胞，隨後在癌細胞內釋放藥物，起到殺傷作用）的I/II期臨床研究表明對於既往多次治療失敗的轉移性三陰性乳腺癌患者，該藥物仍可獲得超過33%的客觀緩解。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1005-x
製版人：珂
參考文獻
1. Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, Sanders ME, Gianni L: Triple-Negative Breast Cancer: Challenges and Opportunities of a Heterogeneous Disease. NAT REV CLIN ONCOL 2016, 13,674-690.
2. Zenke-Kawasaki Y, Dohi Y, Katoh Y, Ikura T, Ikura M, Asahara T, Tokunaga F, Iwai K, Igarashi K: Heme Induces Ubiquitination and Degradation of the Transcription Factor Bach1. MOL CELL BIOL2007, 27,6962-6971.
3. Liu X, Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E, Locasale JW: Metformin Targets Central Carbon Metabolism and Reveals Mitochondrial Requirements in Human Cancers. CELL METAB2016, 24,728-739.
4. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS et al: Metformin Inhibits Mitochondrial Complex I of Cancer Cells to Reduce Tumorigenesis. ELIFE2014, 3,e2242.
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