中國正在經歷的最大的“海歸潮”中，趙永新是洄游群體中的一員。
2013年，年近半百的趙永新放棄美國知名藥物公司資深科學家身份，回國創立杭州多禧生物科技有限公司，試圖挑戰主流，做出更好的ADC抗癌藥。
經過5年跋涉，趙永新和他的夥伴們迎來收穫的季節：多禧生物的代表藥物DX126-262已完成所有臨床前試驗，剛剛申報中國臨床批件。
多禧生物科學家團隊，左起依次為周曉邁、趙永新、楊慶良、謝洪生
回國創辦多禧生物
趙永新和他的團隊被媒體戲稱為“老年團”。趙永新今年已54歲，周曉邁博士和謝洪生博士都已年過花甲，後加入的楊慶良博士也年已四十。
然而“老年團”的實力不可小覷。他們知識結構高度互補，專業背景涵蓋了小分子藥物、單克隆抗體、智能鏈接以及生產工藝、藥理藥代等每一個研發領域，能充分協同合作，更曾參與了轟動全球的Kadcyla（T-DM1）的研發、臨試及上市的全過程。這樣的團隊組成在國內初創型製藥企業亦屬少見。
回國創業，讓趙永新最引以為傲的正是他的團隊，“我和周博士、謝博士回國前都在美國的ADC（抗體－小分子藥物共軛體）研發公司ImmunoGen工作，屬於研發上下游的關係，之前我們在工作中就一直有密切的合作。”
ImmunoGen公司1977年開始做ADC藥物，1981年在納斯達克上市，SeattleGenetics的技術創始人以及Genentech目前的ADC部門主管均來自ImmunoGen。從技術起源上來說，目前大部分在研ADC藥物採用的幾乎都是ImmunoGen和SeattleGenetics的技術，主要是通過技術授權協議獲得。趙永新在ImmunoGen工作的時候就曾參與了同12家大型製藥公司在ADC方面的合作和技術轉讓，包括葛蘭素史克、強生、羅氏、勃林格殷格翰、諾華、利來、拜耳、安進、武田、百健艾迪、Biotest等。
藥物研發取得突破
從科學家到企業家，從科研部的負責人到一家公司的掌門人，轉變是巨大的，也是痛苦的。趙永新說，創業這幾年，每天只能睡 5 個小時，置身於繁雜的行政管理事務和具體科研問題的解決，有時身心俱疲，但他從來沒想過放棄。
多禧生物繼承又突破了ImmunoGen的ADC藥物開發，“我們的核心在於全新的設計理念。”趙永新說。
對於ADC，趙永新作了一個通俗的解釋：ADC即抗體－小分子藥物共軛體，俗稱“新型生物導彈”，它科學地結合了單克隆抗體對癌細胞高度特異的選擇性、智能鍵的定點釋放和細胞毒性化合物的強大殺傷力，被公認為是21世紀人類與惡性腫瘤鬥爭的偉大成就。
其原理是抗體（大分子）通過特殊的鏈接體連接著若干個小分子細胞毒性化合物。抗體就如同一艘船，攜帶著若干個導彈在人體血液的河流中循環。一旦遇到腫瘤細胞，由於抗體對腫瘤細胞表面特異分子的親和作用，抗體-藥物共軛體將附著在癌細胞上，隨後很快通過細胞的內吞作用進入癌細胞內。這時智能化的鏈接體在細胞內切斷，共軛體中釋放出小分子細胞毒性化合物（導彈），殺死癌細胞。正常細胞表面沒有那種特異分子，因而不被共軛體識別和傷害。
傳統ADC的設計更強調藥物活性，藥物釋放以後，在身體裡保持儘量長的時間反覆殺腫瘤細胞，這不可避免會造成正常細胞和組織的損傷。
“這是我們不願意看到的事情，我們強調病人能長期用藥、頻繁用藥，藥物進入人體發揮藥效後必須快速清除、快速降解、快速代謝，以降低藥物的毒性。我們更強調藥物的安全性。”趙永新團隊花了5年時間解決“低毒”的問題，他們在藥物設計上加入了特定的水解酶、蛋白酶作用位點，促進藥物快速降解以降低毒性。
做更好的ADC抗癌藥
目前全球共批准5個ADC藥物，表現最出色的就是Kadcyla（T-DM1），Kadcyla是基因泰克（Genentech）和ImmunoGen聯合開發的產品，於2013年獲批上市，用於治療HER-2陽性晚期（轉移）乳腺癌患者。2017年銷售額超過10億美元，趙永新團隊參與了Kadcyla的研發和臨床上市的全過程。
但在趙永新看來，Kadcyla（T-DM1）遠不是一款完美的藥，它的治療窗口有限，只能作為二線用藥。
回國後，趙永新團隊採取的策略就是對標Kadcyla，設計出全新而且更好的ADC藥物，DX126-262由此誕生。
DX126-262採用全新的人源化抗體、全新的鏈接體、全新的小分子藥物，多禧生物具有完全自主知識產權，適應症包括乳腺癌、胃癌、部分肺癌、卵巢癌、膀胱癌。
對比Kadcyla，DX126-262做了很多的改進。“我們全新設計的鏈接體能在體內緩慢釋放，親水性特別強，而且保證儘快代謝。採用的小分子Tubulysin藥物是目前抑制微管蛋白高活性分子抗耐藥性特別好的分子。為了優於Kadcyla，我們扔掉了上百個設計和合成的小分子。活性等於或低於Kadcyla小分子以及治療窗口不如Kadcyla的都不要，最後選擇的幾個小分子，活性和治療窗口都遠遠高於Kadcyla。而且在保留活性的同時還能在體內降解。”趙永新介紹，在抗體鏈接位點方面，DX126-262已經實現特定區域的半胱氨酸與任意分子鏈接，藥物的均一性大幅提高。另外，藥物的生產工藝更加簡單，便於工人操作，成本更低而且環保，能夠適應大批量工業化生產。
從目前的安評實驗結果來看，DX126-262的治療窗口和療效都明顯優於傳統ADC藥物，同時毒副作用也小很多。試驗結果顯示，受試對象（小鼠）對DX126-262的最大耐受劑量（maximumtolerated dose，MTD）是400mg/kg（Kadcyla為60mg/kg），動物模型最低有效劑量（Minimum Effect Dose，MED）為1.5~2mg/kg（Kadcyla為3~4mg/kg）；大鼠對DX126-262的最大耐受劑量為200mg/Kg，而Kadcyla為46mg/kg，DX126-262在猴子上的最高非毒性劑量（HNSTD≥30mg/Kg），是Kadcyla的3倍。
“Kadcyla的人體最大耐受劑量和用於治療量均是3.6mg/kg，治療窗口極其有限，無法讓病人長期用藥，此藥物無法走得更遠。和Kadcyla比較，我們將DX126-262的最大耐受劑量提高了6倍多，同時又降低了最低有效劑量，相比Kadcyla的治療窗口大幅提高，肝臟毒性可以降低很多，藥物代謝92%隨尿液排出。”趙永新說。
獲得多國專利
憑藉在專業領域上的不斷突破，如今，多禧生物在國際上已小有名氣。“全球有ADC藥物研發的大藥企都知道在中國杭州有一個DAC Biotech（多禧生物英文簡稱）。”
過去5年，多禧獨立開發出五大類（微管蛋白抑制劑， DNA小溝槽抑制劑，DNA烷基化，RNA聚合酶抑制劑和DNA親和力抑制劑類）三十多個小分子藥物，五十多個新智能化鏈接體（包括定點定位鏈接技術），確定了24個癌細胞靶抗原（計劃研發其中的11大類，24個靶向癌症藥物），並申報了21個PCT（世界知識產權專利），多個專利已在全球超50個國家授權。
目前，多禧生物有6個項目在同時推進，第一個藥物DX126-262已在申報臨床批件，第二個藥物在做安評，第三個藥物開始做動物實驗，明年上半年開始做安評。“未來三年之內多禧生物至少有4個藥物上臨床。” 趙永新相信，兩年後的多禧生物一定會讓行業刮目相看。
在趙永新看來，腫瘤免疫療法取得巨大成績的同時，它的缺陷亦非常明顯。比如，PD-1/PD-L1的有效人群響應率平均只有20%，另有近80%的患者無法獲益，而且必須聯合用藥。CAR-T療法目前也侷限於血液腫瘤中。
趙永新認為，未來隨著技術的更新，ADC藥物會越來越成熟，“未來的腫瘤市場應該是各種治療手段並駕齊驅，而ADC藥物是不可或缺的一環。”
來源：科技金融時報（通訊員 陳靜 記者 徐軍 趙琦）
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