阿爾茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗稱老年痴呆，是發生在老年前期與老年期的一種常見的神經退行性腦病，主要表現為認知和記憶功能逐漸喪失。其發病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著老齡化進程的加劇，全世界的AD患者數量正在急劇增長，導致了沉重的社會經濟負擔。
遺傳因素是AD最重要的風險因子之一，流行病學數據顯示AD的遺傳力高達79%。前人通過傳統連鎖分析發現APP、PSEN1和PSEN2是早發家族型AD的致病基因；然而，只有不到5%的患者是由於這些致病基因的突變導致，對絕大部分患者，尤其是對晚發性散發病例而言，存在大量的遺傳易感風險基因有待發現。近期的大規模全基因組關聯分析在歐洲人群中發現了大量的與晚發性散發型AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點，為AD遺傳機制的解析提供了很多新的思路。然而，目前還有兩個關鍵問題沒有解決：（1）已鑑定的AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點多位於功能未知的非編碼區，從統計學相關到功能基因鑑定、機制解析還有很長的路要走；（2）已鑑定的遺傳因子主要基於歐洲人群的研究，由於疾病的複雜性與人群遺傳背景的異質性，歐洲以外人群的AD遺傳因子還沒有得到系統深入的研究。針對我國AD群體的系統的遺傳分析工作，與我國目前巨大的AD受累人口極不相稱。為此，中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊與上海精神衛生中心、復旦大學附屬中山醫院、中南大學附屬湘雅二醫院、首都醫科大學附屬北京天壇醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院等合作，針對我國AD群體開展了系統的遺傳分析工作。
該團隊首先對極端早發或有家族史的AD病例進行了全外顯子組測序，發現補體因子C7基因的一個頻率稀有的錯義突變rs3792646能顯著提高AD發病風險；該遺傳風險得到來自我國東部及西南等地的獨立散發樣本的有效驗證。通過與中科院自動化研究所蔣田仔團隊合作，基於健康大學生群體進行的遺傳影像學關聯數據分析發現，rs3792646風險變異攜帶者相對於非風險變異攜帶者，在年輕時期即表現出海馬體積減小，工作記憶能力減弱。AD患者群體的生存曲線分析發現，風險等位基因攜帶者的發病年齡將提前約5年。這些結果提示，有AD遺傳風險的個體，在發病前數十年已開始有輕微的腦功能性改變，早期預防與干預對於高遺傳風險個體尤為必要。研究團隊還與昆明動物所研究員盛能印合作，進一步探究了該變異位點潛在的致病效應。功能實驗發現，過表達該變異體，可影響澱粉樣蛋白Aβ的加工處理，干擾免疫反應過程，破壞神經元突觸傳遞功能等，進而促進AD的發生和發展。該研究中產生的全外顯子組數據等，已公佈於該團隊前期搭建的阿爾茨海默病數據庫AlzData (www.alzdata.org; Xu et al. 2018. Alzheimer & Dementia），提供了我國AD研究領域數據共享與利用的範例。該研究工作近期發表在National Science Review上，昆明動物所副研究員張登峰、博士範宇及博士生徐敏為文章的共同第一作者，昆明動物所研究員姚永剛為通訊作者。
除了基於高通量手段對新基因進行篩選外，該團隊還對重要通路進行了靶向分析。鑑於大量研究均發現線粒體呼吸鏈複合物IV，即細胞色素c氧化酶 (cytochrome c oxidase, COX)可能參與到AD的致病通路中。該團隊在我國漢族AD病例和正常對照樣本中對COX的11個組成亞基以及6個裝配因子基因中的41個遺傳位點進行分析，結果發現COX亞基基因COX6B1和NDUFA4，以及COX裝配因子基因SURF1和COX10中的遺傳變異與AD發病風險顯著相關。進一步分析顯示這些基因中與AD相關的遺傳位點也與相應基因表達水平顯著相關。且這些與AD發病風險相關的COX基因，在AD小鼠皮層中表達均顯著下調；其中，Cox10和Ndufa4在小鼠皮層中的表達水平還與小鼠大腦中Aβ沉積水平顯著負相關。結果提示COX相關基因中的遺傳變異，有可能通過調控相應基因的表達水平而影響AD病理變化，進而與AD發病風險相關。相關工作發表在Neuropsychopharmacology上 。昆明動物所副研究員畢蕊為文章的第一作者，畢蕊與姚永剛為文章的共同通訊作者。
上述研究得到國家自然科學基金委、中科院腦功能聯結圖譜先導專項和中科院前沿重點研究項目等的資助。
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