《大明王朝1566》講的是明嘉靖40年到嘉靖46年之間所發生的政治風雲。
作為中國歷史上最腐敗的王朝，嘉靖40年國庫空虛，朝庭以“改稻為桑”國策以國力挽狂瀾，就是改浙江一半的稻田為桑田，將原來的糧食作物改種收益更高的經濟作物。由此引發了後來一系列的土地兼併、天災人禍、外敵入侵、官逼民反、黨同伐異之事。
這個劇最精彩的地方是對人性的刻畫，即對善惡的爭論。這要落到劇中兩派對立的角色身上，一是以嚴嵩為首的貪官集團，主角是嚴世藩。二是以徐階為首的所謂“清流”，主角是海瑞。
貪官所追求的是自己的利益最大化。為達到這個目的，他們會侵吞公款、昧上欺下、任用自己人。但是，他們要是隻這麼幹，是不可能長久的，不是自己被砍頭，就是把國家亡了。所以他們市儈卻也務實，他們想侵吞公款，那要先讓國家賺大錢，自己才能貪掉其中一部分。
他們昧上欺下，也是為了保持局勢的穩定，要讓下面的人“聽話”，當然自己也要聽上面人的話。任用自己人，也是隻要自己人裡面什麼人都能用的，他們當然也會挑自己人裡面有能力所謂“國之棟樑”來用，並會對這樣的人以禮相待，比如劇中嚴嵩就用了胡宗憲。歷史上但凡在位時間長的貪官，往往都能做到這些，比如嚴嵩、秦檜、何坤之流。
而“清流”所追求的則是忠君愛國，忠君是讓君王滿意，為國是要讓民眾快樂。理想很豐富，現實卻是聖賢書裡所不教的。清流們手裡最厲害的武器不是別的，而是告狀。他們會向君王舉報貪官的劣跡，他們會主動請纓去調查地方的貪腐，他們會揚揚灑酒寫下檄文，結尾無不是痛心疾幾個字。但是真要他們提出經世濟國的良策卻無能為力。這樣的“清流”也走不長遠。
真正的良臣既不是貪官也絕非清流，他需要有為國為民的大理想，更需要有切實可行實施手段。理想可以從清流們所推崇的聖賢書中讀到，但是實施卻離不開貪官的務實。劇中嚴蒿謀劃了改稻為桑的國策，一方面為國斂財，另一方面為自己利益集團兼併農民土地。通過自己門生胡宗憲實施，作為劇中第一良臣的胡宗憲並沒有拒絕。“清流”們企圖阻止嚴蒿作惡，便派了譚綸到胡宗憲身邊歸勸。
最終在海瑞的耿直阻撓之下，改稻為桑破產。此時胡宗憲向譚綸道出自己心聲：如果譚綸你不來，以嚴蒿對我的信任，我可以諫言將計劃一年改三年逐步推行。但是你來了，我就不能這麼幹了，因為嚴蒿會以為我被你收買了。改稻為桑，三年緩圖，便是胡宗憲原本的實施方略，既可解了國庫之急，又不至於百姓實然失地。地方經濟增長最終還是利國利民的。
反觀海瑞，令我映像最深的舉動便是多次在縣令或州府大堂引用大明律，把給他下達命令的上級官員辯得啞口無言，卻又拿他沒有辦法。這樣的辯論聽得是很解氣，可以仔細想想，無論對國家還是國姓都沒有實際的助益，而且顯得格格不入。
《德道經》雲，天下皆知美之為美，斯惡矣；皆知善之為善，斯不善已。故有無相生，難易相成，長短相形，高下相贏，音聲相和，前後相隨。是以聖人處無為之事，行不言之教。萬物作而不為始。生而不有，為而不恃，功成而弗居。夫唯弗居，是以不去。
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