關於這座城市的毀滅，科學家經過了大量的實地考察，提出了洪災、瘟疫和外族入侵幾種可能。另外，英國科學家傑汶波爾和意大利科學家溫琴季還提出一個驚人的假說：摩亨佐達羅城遭受了核彈襲擊。在摩亨佐達羅城還發現了不少爆炸的痕跡，他們找到了一個爆炸中心，中心地區的建築物都夷為了平地。由這個中心向外，距離越遠的地方毀壞程度就越小，而在最邊緣的地區建築物幾乎完好無損。這和原子彈爆炸後的景象十分相似。
他們認為，雖然城市建在一條有充足水源的河流島上，卻沒有發現任何洪水災害的痕跡。相反，種種跡象卻表明這裡曾經發生過一場大規模的火災。兩位學者分析了許多細節性的問題，尤其是廢墟中大量燒熔的粘土和礦物碎片。在羅馬大學和意大利國立研究會實驗室進行的實驗表明：它們被燒熔的溫度高達 14000℃- 15000℃。在當時的生產力條件下，這麼高的溫度只可能在冶煉作坊的鍛造爐內形成，而大量存在的燒熔粘土和礦物碎片是絕不可能在少數的鍛造爐中形成的。
但是，科學家目前最認同的理論，是閃電毀滅論。很多科學家認為，是神秘的黑閃電毀掉了摩亨佐達羅。黑閃電是由罕見的球狀閃電演變成的。一般情況下，它們體積小，亮度極低，像一團黑霧，但蘊涵著巨大的能量，還不怕一般的避雷設施。當它們聚集起來後，就能發出毒氣，而且特別容易發生爆炸。只要有一個黑閃電爆炸，就能引起連環爆炸，在瞬間產生15000攝氏度的高溫。這種爆炸造成的破壞和摩亨佐達羅城的受損狀況類似，而且摩亨佐達羅出土文物顯示它們就曾受過14000-15000度的高溫。所以，真相可能是這樣的：大氣形成了黑色閃電，同時也產生出大量的有毒物質毒化空氣。古城的居民先是被這種有毒空氣折磨了一陣，接著黑閃電發生了猛烈的爆炸，產生高溫足足能把石塊熔化。爆炸產生的衝擊波到達地面時，把城市毀滅了。
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