嚴格血壓管理和大幅度降低膽固醇的策略已被證明顯著降低糖尿病及非糖尿病患者的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險。然而，儘管大量基礎研究表明，糖代謝紊亂對血管及心、腦、腎產生廣泛而深遠的不利影響，但降糖治療顯著降低糖尿病患者ASCVD風險的作用卻遲遲未被證實，直到EMPA-REG OUTCOMES研究[1]和CANVAS研究[2]的結果揭曉，鈉-葡萄糖共轉運體2（SGLT-2）抑制劑恩格列淨和卡格列淨能降低糖尿病伴心血管疾病或心血管高危風險患者的MACE事件（因心血管事件死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死）和因心力衰竭住院事件。這意味著臨床降糖治療策略進入心血管保護的新時代。
一
SGLT-2的病理生理學及SGLT-2抑制劑
人體細胞維持正常代謝的主要能量來源於葡萄糖，但細胞膜磷脂雙分子層結構對葡萄糖分子不具滲透性，葡萄糖必須藉由葡萄糖共轉運體的協助，才能透過細胞膜。SGLT是其中最重要的方式之一，借細胞膜跨膜Na+梯度，轉運葡萄糖進入細胞內，為細胞內線粒體能量生成提供代謝底物。
SGLT有6個亞型，其中SGLT-1和SGLT-2由SLC5A家族基因編碼。SGLT-2幾乎全部表達在腎小管近曲小管S1段。正常生理狀態下，人體每日約有180 g葡萄糖通過腎小球濾過，並被SGLT-2和SGLT-1完全重吸收，SGLT-2負責其中90%的葡萄糖重吸收，SGLT-1負責剩餘10%葡萄糖的重吸收。當人體血漿葡萄糖濃度超過200~250 mg/dl時，SGLT-2達到飽和度閾值，產生糖尿。糖尿病患者體內的近曲小管SGLT-2表達增多，極大提高飽和度閾值，以致葡萄糖重吸收增加，因而維持血漿較高葡萄糖水平。SGLT-2抑制劑通過選擇性抑制SGLT-2的轉運功能，顯著降低SGLT-2閾值，抑制葡萄糖重吸收，增加葡萄糖隨尿排洩出體外，從而獲得顯著降低血糖水平的治療效果。
目前，已有四種SGLT-2抑制劑：恩格列淨（empagliflozin），達格列淨（dapagliflozin），卡格列淨（canagliflozin），ertugliflozin獲准上市，用於糖尿病的降糖治療。4種SGLT-2抑制劑對SGLT-2的選擇性抑制程度不同，高度選擇性為恩格列淨、達格列淨和ertugliflozin，中度選擇性為卡格列淨。4種SGLT-2抑制劑有相似的藥代動力學特徵，均為每日1次口服給藥，藥物半衰期大於10 h。
二
傳統降糖藥物不能滿足降低ASCVD風險的需求
糖尿病是動脈粥樣硬化及心血管疾病的最重要危險因素之一，流行病學研究表明，超過75%的糖尿病患者死於心血管疾病，而且，糖尿病患者罹患心肌梗死的風險較非糖尿病患者增高4倍。因此，數十年來，臨床醫生及科學家一直在尋找既能安全降低血糖水平，又大幅度改善糖尿病患者心血管預後的藥物和治療策略。
自從胰島素被成功提取純化，並廣泛用於臨床降糖治療後，嚴重高血糖所致的危害生命和健康的急性嚴重狀態顯著得到控制，隨後雙胍類、磺脲類等口服降糖藥物相繼問世，臨床糖尿病的血糖管理日益可及和便利，聯合降糖藥物治療使得嚴格管理血糖水平成為可能。然而，強化降糖治療並未能顯著降低糖尿病患者的心血管疾病風險。
二甲雙胍通過減少肝糖生成，降低腸道對葡萄糖吸收，增加外周組織對糖的攝取和利用，提高胰島素敏感性，以發揮降糖作用。UKPDS研究顯示，與磺脲類降糖藥物相比，二甲雙胍在長期降糖治療中，可降低心血管事件發生的風險。
然而，多個研究提示，胰島素，噻唑烷二酮、磺脲類及α糖苷酶抑制劑雖有效降糖，但並未顯著改善糖尿病患者的心血管轉歸。胰島素增加體液瀦留風險，惡化已存在的心力衰竭；噻唑烷二酮降糖藥與磺脲類藥物在多個隨機對照研究中均被確定會增加心力衰竭風險。因此，傳統降糖藥物在糖尿病合併心血管疾病，尤其是伴有心功能不全患者中均需慎用及禁用。
三
SGLT-2抑制劑治療糖尿病：心腦腎保護新模式
SGLT-2抑制劑通過增加葡萄糖從尿液中的排洩，降低血糖水平。已有多項研究表明，單用或與其它降糖藥物聯合，SGLT-2抑制劑可進一步降低糖化血紅蛋白水平0.5%~1.5%。與此同時，SGLT-2抑制劑顯著增加尿鈉排出，減少體內水鈉瀦留，降低血壓3~4 mm Hg。基礎藥理學研究提示，SGLT-2抑制劑可通過以下分子機制達到改善心血管預後的作用：增加細胞對酮體、β-氨基丁酸的利用，在線粒體水平改善心肌供能；改變Na+/H+轉運，降低心肌細胞Na+/H+濃度，增加線粒體Ca2+攝取，改善心臟功能；通過減少組織間隙水分而非改變血漿容量的方式，降低心臟前負荷；抑制心肌纖維化進程；改變腎臟管球反饋，降低腎小球濾過壓，保護腎臟，反饋保護心臟
[3，4]。1SGLT-2抑制劑的隨機對照研究
EMPA-REG OUTCOMES研究[1]納入7020例合併心血管疾病的2型糖尿病患者，隨機為三組，分別給予安慰劑、恩格列淨10 mg或恩格列淨25 mg，每日1次口服。主要考察終點事件為MACE事件及因不穩定性心絞痛住院事件。
在平均3.1年的隨訪期間，與安慰劑組相比，12週末時，SGLT-2抑制劑降低糖化血紅蛋白0.54%~0.6%，隨訪結束時為0.24%~0.36%，10 mg治療組與25 mg治療組間血糖改變相似，無顯著統計學差異。然而，MACE事件降低達14%（95% CI：0.74~0.99，P=0.04）；心血管原因死亡減少38%（95%CI：0.49~0.77，P<0.001），全因死亡降低32%（95%CI：0.57~0.82，P<0.001），因心力衰竭住院事件降低35%（95%CI：0.5~0.85，P=0.002）。Kaplan-Meier曲線提示治療組心血管保護作用從隨訪期數月起即顯現出來，並在隨訪期間持續保持。其中，最值得關注的是恩格列淨在因心力衰竭住院事件的降低作用，恩格列淨治療組顯著降低首次心力衰竭住院和因心力衰竭復發住院事件，由此可見，恩格列淨治療對糖尿病合併心血管疾病的患者，顯著預防和延緩心力衰竭發生，並延長其壽命。
CANVAS研究[2]也得出與EMPA-REG相似的結論。CANVAS program研究綜合CANVAS（4330例）和CANVAS-R（5812例）2項姐妹研究，共納入10 142例有明確心血管疾病（>30歲）或大於2個心血管危險因素（>50歲）的2型糖尿病且病程大於10年參與者，隨機化入組卡格列淨300 mg組，卡格列淨150 mg組，安慰劑組（CANVAS），或卡格列淨100 mg組並在第13周加量至300 mg，安慰劑組（CANVAS-R），觀察心腎終點事件，平均隨訪188.2周。CANVAS program主要終點為MACE事件，次要終點為全因死亡，因心血管死亡以及蛋白尿進展變化（指蛋白尿比基線水平降低30%；蛋白尿演變為微量白蛋白尿或大量白蛋白尿；微量白蛋白尿演變為大量白蛋白尿）。
與安慰劑組相比，卡格列淨治療組MACE事件下降14%（95%CI：0.75~0.95，非劣效檢驗P<0.001，有效檢驗P=0.02），因心力衰竭住院下降33%（95% CI：0.52~0.87）。因心血管原因死亡下降13%（95%CI：0.72~1.06），全因死亡亦呈下降趨勢（-13%，95%CI：0.74~1.01）。腎臟保護方面，與安慰機組相比，卡格列淨治療組顯著降低蛋白尿進展27%（95%CI：0.67~0.79）。此外，由eGFR估算的包括腎臟替代治療和因腎臟原因死亡的腎臟複合終點事件下降40%（95%CI：0.47~0.77）。
對EMPA-REG與CANVAS因心血管死亡事件和心力衰竭住院事件進行事後分析，兩組統計結論相差甚微。在既往無心力衰竭病史的糖尿病患者中，與安慰機組相比，恩格列淨治療降低37%心力衰竭住院事件，呈顯著統計學差異；卡格列淨治療組降低13%。對於既往有心力衰竭基礎的患者，與安慰劑組相比，恩格列淨治療降低28%心力衰竭住院；卡格列淨治療降低39%心力衰竭住院事件，呈現顯著統計學差異。
CREDENCE研究[5]隨訪4401例糖尿病合併腎病患者，隨機化納入100 mg卡格列淨組或安慰劑組，隨訪時間5.5年，主要終點事件為ESKD，肌酐翻倍升高及因心腎死亡。隨訪終點，該RCT研究發現治療組可降低20%主要終點事件，證實卡格列淨對糖尿病合併腎病患者有顯著心腎保護作用。
2SGLT-2抑制劑的真實世界研究
更多學者開始關注除RCT以外，來自真實世界的數據，對客觀世界進行更加全面的評價。RCT研究設計是檢驗治療的金標準，試驗設計規避治療本身的偏倚和混雜因素，因而能準確地評估藥物對特定人群的疾病狀態和轉歸的作用。相對真實臨床實踐中，患者病情的錯綜複雜及對治療的依從性不足，RCTs可能會高估有效性和安全性。因此，來自真實世界的大宗隊列的完整數據，在基於良好設計和統計學處理後，可提供更加可靠的數據，全面而完善地考察藥物干預真實療效和安全性。已發表的CVD-REAL，CVD-REAL Nordic，OBSERVE 4D研究用優良的數據庫資源，使用傾向性評分平衡兩組的基線資料，以避免混雜因素對迴歸分析結論的影響，其結論值得重視。
Kosiborod等完成的CVD-REAL研究[6]通過病史資料和國家註冊數據庫收集來自美國，挪威，瑞典，丹麥，德國，英國的臨床數據，觀察初始使用SGLT-2抑制劑的患者是否比初始使用其他降糖藥物，更能降低心力衰竭住院事件和全因死亡事件。傾向性評分配對後，共309 056例患者以1:1的比例進入隊列分析，卡格列淨佔53%，達格列淨佔42%，恩格列淨佔5%，總心力衰竭住院事件發生率0.51/100人年，總死亡事件發生率為0.87/100人年。與其他降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑降低因心力衰竭住院事件達39%（95%CI：0.51~0.73；P<0.001），全因死亡事件降低達49%（95%CI：0.41~0.57；P<0.001)，心力衰竭或死亡事件降低達46%（95%CI：0.48~0.60；P<0.001)，各國差異無統計學意義。
CVD-REAL Nordic研究[7]通過處方藥物註冊系統，死亡原因註冊系統，國家患者註冊系統納入丹麥、瑞典、挪威的患者數據。基線數據匹配後，SGLT-2抑制劑組（22 830例）和其他降糖藥物治療組（68 490例）進入統計分析，隨訪0.9年，其中94%為達格列淨，5%為恩格列淨，1%為卡格列淨。與其他降糖藥物治療相比，SGLT-2抑制劑降低心血管死亡事件達47%（95%CI：0.40~0.71，P <0.0001），降低主要心血管事件達32%（95%CI：0.69~0.87，P<0.0001），降低因心力衰竭住院達30%（95%CI：0.61~0.81，P<0.0001），均呈現統計學差異。而在非致死性腦梗死和非致死性心肌梗死中，兩組相比，未見明顯差異。
OBSERVE 4D研究[8]利用美國4個數據庫考察和比較卡格列淨與其他SGLT-2抑制劑或其他降糖藥物對因心力衰竭住院事件和下肢截肢事件的影響。隨訪期間，共142 800例使用卡格列淨，110 897例使用其他SGLT-2抑制劑，460 885例使用其他類型降糖藥物。排除失訪人群分析，與其他類型降糖藥物相比，卡格列淨治療顯著降低因心力衰竭住院事件達61%（95%CI：0.26~0.60）；與其他-SGLT-2抑制劑相似。卡格列淨與其他類型降糖藥物相比，未在下肢截肢事件中呈現顯著統計學差異。
四
SGLT-2抑制劑的安全性評價
儘管在CANMAS研究中，卡格列淨組發生下肢截肢比對照組有所增加（HR=1.97，95%CI：1.41~2.75）。但在OBSERVE 4D真實世界研究中，與其他類型降糖藥物相比，並未發現卡格列淨治療後截肢風險顯著增加。另外，EMPA-REG中並未發現恩格列淨有此不利影響。目前，SGLT-2抑制劑對於截肢和骨折的風險有待進一步檢驗。
SGLT-2抑制劑不作用於胰島β細胞，降低血糖的作用依賴於尿糖的排洩，而尿糖的排洩與血漿葡萄糖負荷相關，因此，單用SGLT-2抑制劑不會發生低血糖。雖然，糖尿病酮症風險少見，但該不良反應被FDA重申。正常人體中，SGLT-2在胰島α細胞表達，抑制SGLT-2會減少胰高血糖素分泌，使血糖水平相對較低，相應的導致β細胞胰島素分泌減少，循環中胰島素減少可抑制脂解，並促進肝酮體生成，因此，在1型糖尿病患者中使用SGLT-2抑制劑需警惕糖尿病酮症發生。
此外，若患者存在血容量過低，需警惕使用SGLT-2抑制劑可增加發生腎功能不全風險。SGLT-2抑制劑可升高尿糖濃度，刺激細菌和真菌產生，增加腎盂腎炎或尿膿毒症等生殖系統和泌尿道的感染髮生率。FDA近期發佈聲明，需高度警惕使用SGLT-2抑制劑發生男性生殖器壞疽風險。
結 論
隨機對照研究和真實世界研究都表明，不同於其他降糖藥物，SGLT-2抑制劑具有顯著的心腦腎保護作用，長期用於糖尿病合併心血管疾病或ASCVD高危患者的治療，能顯著改善其心血管臨床轉歸。2018年ADA發表糖尿病標準治療指南[9] ，強調當糖尿病患者合併心力衰竭和ASCVD風險時，SGLT-2抑制劑應作為主要治療藥物。2016年ESC發表的慢性心力衰竭和急性心力衰竭治療指南[10]也提出，SGLT-2抑制劑應是慢性心力衰竭合併糖尿病的首選用藥。
對於SGLT-2抑制劑可能的心血管獲益機制，仍留有許多值得我們探究和思考的問題。比如：SGLT-2抑制劑是否可逆轉糖尿病心臟重構的病理生理過程？SGLT-2抑制劑可降低pro-BNP和肌鈣蛋白T，而對其他的神經內分泌系統的標誌物，以及對RAAS系統和交感神經系統有什麼特殊影響？尿酸升高是心力衰竭進展的預測標誌，SGLT-2抑制劑可降低尿酸水平，這是否也有臨床意義？研究發現SGLT-2抑制劑可使心臟質量指數降低，該通路的作用點究竟何在？
糖尿病患者中SGLT-2抑制劑對ASCVD及心力衰竭的極大獲益是否可推廣到非糖尿病的慢性心力衰竭患者以及非糖尿病ASCVD高危人群？2018年11月DECLARE研究結論也將發表，初步總體結果已公佈，達格列淨對糖尿病合併心血管高危人群具有足夠的心血管安全性。但是否會給心血管醫生帶來更多心血管保護的證據，我們拭目以待。
參考文獻
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[8] Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D), Diabetes Obes Metab. 2018,1-13
[9] Matthew C.Riddle diabetes care, the journal of clinical and applied research and education,2018(41).
[10] Ponikowski P, Voor AA, Anker SF, 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, European Heart Journal(37), 2129–200.
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