1936年12月12日，劉桂五等人順利完成捉蔣任務，12月14日便被張學良提升為騎兵六師少將師長。
1937年盧溝橋事變爆發，中國進入全面抗戰階段。國民政府命令曾在著名的江橋抗戰中奮勇抵抗的馬占山將軍在山西大同組建東北挺進軍，做出收復東北態勢。其主力為騎三師井得泉部與騎六師劉桂五部。劉桂五的騎六師下轄兩個騎兵團，一個步兵團。負責防守綏遠(現內蒙古)旗下營。
劉桂五
由於敵我力量懸殊，察綏大部失陷，靠東北挺進軍殺回東三省的可能性顯然太小。但馬占山毅然向北移軍大青山畔的哈拉寨，以游擊戰術縱橫伊克昭草原，並不斷率軍翻越大青山，向日軍腹地攻擊，成為晉綏側翼的一支重要力量。八年間日軍始終無法在這個地區徹底驅逐馬占山所部。
馬占山率領的東北挺進軍在敵後的作戰中一度有聲有色。在幾次穿越大青山的作戰中，劉桂五率部在綏遠前線與日軍浴血苦戰了八個月之久，屢挫敵鋒。劉桂五利用綏遠地廣人稀的特點，充分運用騎兵快速、兇狠的優點，打完就走，屢立戰功。
1938年3月，為了配合傅作義部反攻綏遠的作戰，馬占山部再次翻越大青山，在日軍背後發動攻勢，乘虛攻佔涼城，河口，托克托等地，生擒偽蒙古軍騎四團團長門樹槐，劉桂五率騎六師攻佔薩拉齊火車站，活捉偽蒙康王，（後作為俘虜押送重慶）切斷平綏鐵路。
傅的反攻和日本駐蒙軍司令蓮沼蕃中將、第二十六師團後宮淳中將指揮的日軍在晉北發動的攻勢恰好前後腳，雙方損失都很大。日軍因為平綏鐵路被切斷深感震驚，立即從大同、綏遠、包頭、百靈廟各地調集日軍勁旅和各地偽軍形成合力，圍剿、攻擊馬占山挺進軍。由於日軍吸取了和馬部騎兵作戰的教訓，這一次他們組建了大編制的摩托化部隊，並在飛機配合下攻擊馬占山部，使主力為傳統騎兵的挺進軍陷入被動。
遺憾的是，受情報通訊落後等因素所限，剛剛獲勝的馬占山將軍沒有判斷出危險正在一步步地朝著自己的主力部隊襲來，反而準備乘勝追擊，試圖藉機收復整個綏北，因而發出了繼續向東方百靈廟和武川方向攻擊的命令。
1938年4月15日，馬占山率部迫近日軍巢穴張北，日軍調集四個師團迎擊。雙方激戰五晝夜，各自都傷亡慘重。馬部給敵人以重創，但由於沒有後援，自己也幾乎是彈盡糧絕，遂率部轉到武川縣黃油乾子一帶，21日拂曉，日寇將馬占山部包圍在包頭附近的黃油乾子村。
馬占山
在轉戰中，劉桂五率騎六師負責斷後，他們奮力阻擊，激戰了兩天兩夜，22日，部隊在黃油乾子渡河時，遭到日軍坂倉混合旅團1000餘人及100餘輛汽車和50多輛鐵甲車滿載的數千鬼子，以及33架飛機配合下的猛烈襲擊，劉師長一馬當先、身先士卒，率部就地抵抗，掩護軍部撤離。當時衛兵們不顧一切、奮身上前力圖營救。有時候好心不一定能達到最好的效果，不掩護不要緊，一掩護反而讓日軍意識到劉桂五的重要性，陰險狡詐的日軍立即調集重火力，射向距劉桂五500米處構成火力網，力圖將其生擒。
眼看衛士接連倒地，身負重傷、惜兵如子的劉桂五使勁全身力氣大聲呼喊，喝令衛士“趕緊突圍、勿來相救！”但忠心耿耿的衛士們還是用血肉之軀，為其築起一道生命的屏障，危急中的劉桂五自知傷重，為了不連累他人，他舉槍對準了自己┅┅
這位身手敏捷、一生好槍法、對張學良忠心耿耿、深受張學良信賴的東北漢子，為了不拖累部下，舉起那支曾經殺敵無數、彈無虛發的神槍，將火熱的槍口對著自己，射出了生命中最後一顆子彈。此時，將軍年僅三十六歲。
劉桂五
據說馬占山聽聞劉桂五戰死，曾返回重圍撫屍大哭。當時因為戰況緊急，只能著部下暫時將劉桂五遺體倉促掩埋在河岸附近的亂石中。
此役斃敵1000餘人，擊毀敵鐵甲車20餘輛，騎六師也幾近全軍覆沒。令人扼腕的是抗日將軍的頭顱竟然被喪心病狂的日軍作為戰利品割去邀功請賞，據將軍的女兒劉清芳回憶，有人曾在二戰後從日本回來，說將軍的頭顱在日本某個戰績展覽館裡，被泡在福爾馬林溶液的玻璃瓶裡做戰利品展示。
1942年，馬占山將軍在駐地哈拉寨修建“忠烈祠”。劉桂五的靈牌最大且安置於數百靈牌的正中。當年，劉桂五的遺體運回西安時，景況非常盛大，國共兩黨聯合為他舉行了隆重的追悼大會，安葬時劉桂五的遺體是用假面首與遺體合為一體。
國民政府為表彰其抗日功績，追認他為陸軍上將。新中國成立後，時任政務院總理的周恩來通過原東北軍抗日愛國將領陳大章，找到了艱難度日的劉桂五遺孀母女，將她們妥善安置。
劉桂五遺孀及其幼女劉清芳
1961年7月25日，陝西省人民委員會下發民字074號文件，追認劉桂五為革命烈士。其靈柩也被遷入西安南郊的革命烈士陵園。
2014年9月，經黨中央、國務院批准，劉桂五被列入民政部公佈的300名著名抗日英烈和英雄群體名錄。
劉桂五將軍千古！人民永遠銘記他！
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