算命這件事可謂歷史悠久，從商代的占卜，到文王拘而演周易，一直延續到世紀初打著高科技名義坑蒙拐騙的“電腦算命”。
不過像奇點糕這樣，接受了馬克思主義教育的共產主義接班人，自然是不會相信這些封建迷信的。“算命”最大的意義恐怕就是給我們留下了商代的甲骨文，讓我們可以一窺4000年前祖先的生活。
占卜用的甲骨和甲骨文
不過現在，這一封建迷信的傳統領域也部分地被科學攻克了。近日，哈佛醫學院的Amit Khera和Sekar Kathiresan等，通過全基因組評分，成功預測了冠心病、房顫、2型糖尿病、炎症性腸病和乳腺癌這5種疾病的發病風險[1]。文章發表在《自然遺傳學》上。
說起基因和疾病，奇點糕首先想到的就是高中生物課裡學的各種紅綠色盲、血友病、白化病等等遺傳病。這些遺傳病有個共同特點，都是單基因遺傳，也就是它們的發病都只和一個基因的異常有關，測一個基因就能知道會不會得病了。
這樣的遺傳題大家都做過吧
不過，大多數的疾病都是多個基因，再加上環境因素共同作用的造成的。比如在帕金森中，最常見的LRRK2突變也只佔了全部發病人數的3%[2]。在2型糖尿病中，最常見的HNF1α突變也只能解釋2.1%的患者[3]。
而像冠心病，流行病學調查顯示40-60%的易感性是遺傳因素帶來的[4]，全基因組關聯性也發現了33個和冠心病有關的基因，每個基因突變都會不同程度地增加冠心病的風險[5]。比如，遺傳性高膽固醇血癥突變，一種出現率0.4%的突變，會使冠心病的風險增加3倍[6]。
影響因素這麼複雜，研究起來自然很難。不過還好，測序技術和計算機技術的成熟，使得獲得和處理大量樣本成為可能，也讓對多基因遺傳病的預測研究可以開展。
通訊作者Sekar Kathiresan
“我們很久以前就知道，整體基因變異情況是一些疾病的高危因素”通訊作者Sekar Kathiresan說，“現在，我們能夠使用基因組數據來衡量這種風險。從公共衛生的角度來看，我們需要確定這些高危人群，以便提供適當的預防措施。”
在2006年，威康信託醫療慈善機構、醫學研究理事會、衛生部、蘇格蘭政府和西北地區發展署共同建立了英國生物銀行。在2006到2010年間，英國生物銀行一共招募了50萬名年齡在40至69歲之間的志願者，收集了血液、尿液和唾液樣本，並在之後跟蹤他們的健康狀況。
這些數據正好可以用於多基因遺傳病的研究。
Amit Khera等首先根據以往的數據，為冠心病建立了31個全基因組多基因評分（GPS）模型，然後從英國生物銀行中抽取120280名志願者的數據，對這些模型進行了測試。
研究人員對評分和發病率作圖，根據曲線下面積（AUC）對這些模型進行評價，選取出最好的一個模型，再用英國生物銀行中，另外抽取288978名志願者的數據對其進行驗證。
在驗證隊列中，通過這個多基因評分模型，研究人員發現有8%的人患冠心病的風險比普通人高3倍多，是之前根據遺傳性高膽固醇血癥這一個基因突變找出的高危人群的20倍。而比普通人冠心病風險高4倍和5倍的分別有2.3%和0.5%。
“對於心臟病發作，我預測每個病人在不久的將來都有機會知道自己的多基因風險指數——就像他們現在知道自己的膽固醇指數一樣。”通訊作者Kathiresan博士表示。
評分與發病率的關係
接下來，研究人員又用同樣的方法對房顫、2型糖尿病、炎症性腸病和乳腺癌進行了分析。
對於房顫，多基因預報模型發現有6.1%的人有3倍風險，而評分最高的1%的人有4.63倍的風險。至於2型糖尿病、炎症性腸病和乳腺癌，分別有3.5%、3.2%和1.5%的人有3倍風險。
當然，光找出易感人群是不夠的，還要有針對性的預防措施。比如冠心病，課題組之前的研究顯示，通過健康的生活方式，以及服用他汀類藥物降低血脂，是可以抵消掉基因帶來的冠心病風險的[7-9]。
Kathiresan博士說：“我們將多基因風險評分作為一種方法，在出生時識別出疾病的高風險或低風險人群，然後使用這些信息來針對性干預，無論是通過生活方式的改變還是治療。”
不過研究人員也指出，他們的研究是基於歐洲人的，如果用於其他人群，可能還需要做進一步的驗證。此外，這樣的基因檢測會不會造成“基因歧視”也是個值得思考的問題。
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參考文獻：
1. KHERA A V, CHAFFIN M, ARAGAM K G, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations[J]. Nature Genetics, 2018, 50(9): 1219-1224.
2. Zimprich A, Biskup S, Leitner P, et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology[J]. Neuron, 2004, 44(4): 601-607.
3. Estrada K, Aukrust I, Bjørkhaug L, et al. Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population[J]. Jama, 2014, 311(22): 2305-2314.
4. Chan L, Boerwinkle E. Gene-environment interactions and gene therapy in atherosclerosis[J]. Cardiology in Review, 1994, 2(3): 130-137.
5. Roberts R, Stewart A F R. Genes and coronary artery disease: where are we?[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2012, 60(18): 1715-1721.
6. Abul-Husn N S, Manickam K, Jones L K, et al. Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system[J]. Science, 2016, 354(6319).
7. Khera A V, Emdin C A, Drake I, et al. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2016, 69(11):2349-2358.
8. Mega J L, Stitziel N O, Smith J G, et al. Genetic Risk, Coronary Heart Disease Events, and the Clinical Benefit of Statin Therapy[J]. Lancet, 2015, 385(9984):2264-2271.
9. Natarajan P, Young R, Stitziel N O, et al. Polygenic Risk Score Identifies Subgroup with Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit from Statin Therapy in the Primary Prevention Setting[J]. Circulation, 2017, 135(22):2091.
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本文作者 | 孔劭凡
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