自1959年批准使用丙咪嗪以来近60年里，所有经FDA批准的抗抑郁药物均通过单胺系统而起作用——在某些方面改变突触内5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的浓度，或与突触后结合受体。保守估计至少有三分之一的抑郁症患者对这些单胺类药物没有充分的反应。
许多处于不同发展阶段的药物可能为目前的治疗范例提供了独特的补充。最接近市场的化合物包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）阻断剂，如艾氯胺酮（esketamine）或拉帕斯汀（rapastinel）；阿片受体部分激动剂和拮抗剂，如Alkermes 5461；GABAA受体调节剂，brexanolone。更进一步的，更具推测性的干预涉及使用迷幻药物如裸盖菇素（psilocybin）。
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在早期研究中，通过静脉注射氯胺酮（一种1970年FDA批准用于治疗难治性抑郁症的麻醉剂）获得了一些有希望的结果，NMDA拮抗剂获得了最高的知名度。这导致几家公司试图开发出可获得专利的NMDA拮抗剂用于抑郁症。最可能的第一个候选药物是氯胺酮的对映体之一——艾氯胺酮——由于具有更高的结合亲和力，可以通过鼻内而不是静脉给药。确定TRD2 [治疗难治性抑郁症]以及急性自杀的功效的相关研究已经完成，强生公司计划今年将这些结果提交给FDA批准。
另一种有希望的NMDA拮抗剂拉帕斯汀正在通过临床试验。但如果它得到批准，它的使用可能会受到静脉输注的限制。
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尽管只有抑郁症早期疗效的证据，但输注氯胺酮的易获得性已经让它处在了优势地位，目前已形成了一批独立的临床医生以及一些学术诊所，为那些难以治疗的抑郁症患者提供静脉注射氯胺酮。尝试为患有难治性疾病的患者提供该领域所能提供的任何东西是可以理解的，但是需要考虑我们知识的局限性，特别是长期使用氯胺酮治疗抑郁症的有效性和安全性。提供静脉注射氯胺酮几乎没有相应的监管，临床医生和患者应该意识到这些风险，注意药物的使用、潜在的离解或药物滥用的可能性，并明确可能的好处充其量只有50％左右。随着越来越多的证据和经验被收集，NMDA拮抗剂可能在安全范围内提供独特的疗效。
阿片类受体激动剂具有一定的抗抑郁活性，但对它的耐受性很快会提高——这就需要使用者服药剂量越来越大。部分阿片受体激动剂与纯阿片类拮抗剂联合使用能否在连续剂量下提供足够的疗效和安全性？一种含有丁丙诺啡（μ-和κ-阿片类药物部分激动剂）以及samidorphan（一种μ-阿片类拮抗剂）的联合用药目前正在由FDA审查。第3阶段的研究尚未公布。然而，2期公布的试验表明，在低剂量（2mg丁丙诺啡和2mg samidorphan）的情况下，它们作为治疗难治性抑郁症的辅助药物是有效的。
别孕烯醇酮（Brexanolone）是一种静脉注射的allopregnanolone，一种γ-氨基丁酸（GABAA）受体的正向变构调节剂，已被研究用于治疗产后抑郁症。早期发展集中在静脉输液系统和产后抑郁症的独特目标人群，但是针对GABAA受体的新概念，可能会对现有抗抑郁药反应不足的更广泛的抑郁患者群体产生疗效，口服制剂SAGE-217正处于早期临床试验阶段。
虽然在FDA批准的研发过程中，致幻剂，特别是裸盖菇素，已被用于治疗难治性抑郁症。一项针对终末期癌症患者的小型双盲试验显示，裸盖菇素对抑郁和焦虑具有显著的缓解作用。一项针对难治性抑郁患者的开放标签研究表明，在两次剂量的裸盖菇素后6个月内可获得持久的益处。一项神经影像学研究支持这样的观点，即暴露于裸盖菇素后，特定大脑区域内静息状态功能连接的变化可能是抑郁症状缓解的原因。这些发现只是初步的，但它们已经启动了一些针对迷幻药物的2期随机试验。应该指出的是，迄今为止的所有这些试验——以及那些计划中的试验——都要求在一个非常受控制和监督的心理支持环境中进行剂量试验。
这些治疗方法中哪一些将进入市场？目前尚不清楚，但令人欣慰的是，许多治疗难治性抑郁症的新范式正在研究发展中。
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