毛簡青，1891年11月生於湖南平江縣濁水金窩（今三陽鄉大西村）一個富紳家庭。1913年赴日本留學，1921年畢業於日本東京帝國大學。同年夏回國，在長沙任教。1922年加入中國共產黨。他長期從事黨的宣傳教育工作，與毛澤東、何叔衡等建立了深厚友誼。
1924年，毛簡青被黨組織選派到黃埔軍校任政治教官。1925年到廣西梧州領導開展黨的工作，同年底建立了廣西最早的一個黨支部——梧州支部。1926年春兼任黃埔軍校第一（南寧）分校政治教官，同時擔任新成立的中共梧州地方執行委員會宣傳委員，領導梧州地區的工農和學生運動，發展黨的組織，培養革命人才。在梧州地委的指導下，廣西各地黨組織先後建立和發展起來。
1927年“四一二”反革命政變後，毛簡青被中共湖南省委派回平江領導當地黨組織，發動群眾，建立工農武裝。馬日事變後，擔任中共湖南省委候補委員兼平江縣委書記，領導組建“平江工農義勇軍”，攻打平江縣城，建立革命政權。後來帶領“平江工農義勇軍”參加了秋收起義，並在毛澤東指揮下進軍井岡山，開闢革命根據地。隨後，毛簡青主持成立湖南工農革命軍平（江）湘（陰）嶽（陽）遊擊總隊。1928年3月16日，指揮遊擊總隊和數萬農民群眾攻打平江縣城，即“平江三月撲城”鬥爭，沉重打擊了敵人，顯示了黨領導的農民武裝的巨大威力。
1928年6月，毛簡青作為湖南代表出席在莫斯科舉行的黨的第六次全國代表大會，擔任湖南代表團書記，被選為大會主席團委員、代表資格審查委員會委員，並任大會政治、組織、農民土地問題等七個委員會委員，參與大會領導，為開好黨的六大做了積極有益的工作。隨後，又參加了共產國際第六次代表大會。
1928年冬，毛簡青回到上海，在全國互濟總會工作，併為黨中央機關從事日、英、俄等國文字翻譯工作。
1931年，毛簡青被派到湘鄂西革命根據地，負責主編中共湘鄂西省委機關報《紅旗日報》。在艱苦的鬥爭環境中，他長期堅持帶病工作，1932年不幸病逝，時年41歲。曾與他一起工作過的謝覺哉這樣評價他：“爽朗、誠懇、耐艱苦，對革命堅定。這樣一直到他的死。”
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