智庫分享|腫瘤免疫治療的研究進展—第二屆羅湖區大梧桐創新創業大賽精準醫療專場演講

智库分享|肿瘤免疫治疗的研究进展—第二届罗湖区大梧桐创新创业大赛精准医疗专场演讲

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王明軍博士

深圳市因諾轉化醫學研究院執行院長,深圳因諾免疫有限公司常務副總經理;深圳市第二人民醫院(深圳大學第一附屬醫院)特聘教授。國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)核心成員,深圳市2013年海外高層次人才團隊-腫瘤生物標誌物和免疫治療孔雀團隊核心成員。丹麥哥本哈根大學免疫學博士,美國休斯敦貝勒醫學院 細胞和基因治療中心博士後。主要研究領域為腫瘤抗原的篩選和鑑定,以及腫瘤免疫治療。在腫瘤免疫學等相關學科有多年的豐富研究經驗,迄今,已發表SCI學術論文近30篇,專著章節3章。

榮獲國家優秀自費留學生獎學金(2007年),深圳市孔雀人才和“鵬程計劃”優秀人才。國際腫瘤免疫治療學會(SITC)會員, 深圳市生物醫藥促進會理事,深圳市醫師協會精準醫學醫師分會副會長,深圳市抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會副主任委員,深圳市健康管理協會腫瘤康復專業委員會副主任委員,《免疫學研究》雜誌和《Journal of Immune Research》雜誌編委。

以下是王明軍博士的演講正文:

眾所周知,癌症治療是世界難題,其中最關鍵的問題就是缺乏早期診斷。目前所有的腫瘤標誌物都是通過臨床反應進行評估,我們需要通過其他方式,比如基因測序、體外診斷等方式找出早期腫瘤標誌物並採取治療手段。我想未來中國腫瘤治療的方向應該是防大於治。然而由於早期診斷的缺位,腫瘤的治療還是一個基礎性的問題。

現有治療手段包括手術、放療、化療和靶向治療,但是這些治療還沒有解決癌症的根本性的問題,那就是癌症的轉移與復發。目前人們迫切需要新型的腫瘤治療手段,目前看來是腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療發展了100多年,近年來,腫瘤免疫治療國內外取得了重大突破。在2010年美國FDA批准了第一個腫瘤免疫治療藥物Provenge,它平均治療花銷9.3萬美元,患者生命延長4個月,其收入並不是太明顯。現由三胞集團收購,嘗試在中國市場推廣它的應用。T細胞在體內是一種重要的細胞,有抗病毒、抗癌細胞、抗細胞等功能,是人體的衛士,2010年T細胞免疫檢查點藥物CTLA4抗體新藥進入臨床,次年上市;另一種免疫檢查點藥物PD-1抗體是由華人科學家陳列平的技術貢獻,於2014年上市,2016年上市了與之相似的PD-L1抗體藥。在短短的五六年內,美國FDA快速批准了諸多免疫治療的藥物,目的是在“談癌色變”的環境下給患者一縷曙光,並且建設了抗癌藥物上市的綠色通道,讓更多的患者受益。

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2013年,腫瘤免疫治療被《科學》雜誌評為年度十大發明之首

2015年,奧巴馬宣佈“精準醫療計劃”,而精準醫療是腫瘤臨床治療的必然趨勢,精準細胞免疫治療是腫瘤精準醫療的重要突破口

2016年,ASCO將免疫治療列為“年度最具現實意義的進展”

2016年11月7日,幹細胞、免疫細胞治療正式寫入“十三五”《醫藥工業發展規劃指南》

國內外主要主打的T細胞免疫治療有三種,分別是TIL, TCR-T細胞和CAR- T細胞。TIL即把腫瘤組織的T細胞取出、改造並回輸給患者。CAR-T和TCR-T是T細胞改造技術。其中CAR-T對於非實體瘤,TCR-T對於實體瘤有很好的療效。

(1)高特異性;

(2)藥物療效明確;

(3)沒有或只有少量的副作用,其獨特性是利用患者自身的免疫系統消滅癌細胞。

2017年,美國FDA 批准CAR-T 療法上市治療難治、複發性白血病和淋巴瘤,但是在中國,由於受“魏則西”事件影響,阻礙了它的發展。在此之前,一般的小分子化療藥物在國內上市的進度會比歐美國家晚5-10年,而CAR-T技術研究進度則是差距最小的。由於FDA更加規範、嚴謹,所以CAR-T已經在美國上市。2017年12月22日,CFDA發佈《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》(試行),明確細胞治療產品按照藥品監管的政策,已經有十多個企業申報。我們可以看到無論是“十三五”規劃,還是CDE的官方動作,都能看出來國家已經在加大力度,完善臨床試驗發展。我估計在兩三年內中國的腫瘤免疫治療可以跟上發達國家。

對於腫瘤免疫治療,最關鍵的是找到腫瘤特異性T細胞。但是腫瘤特異性T細胞很難尋找。如果企業技術團隊可以找到腫瘤特異性T細胞,然後取出、改造、回輸患者達到很好的治療,這就說明技術團隊是優質的、領先的。如果沒能在患者體內找到突變的靶點,則一些免疫治療不能達到相應的效果。我認為免疫治療的關鍵還是在突變抗原靶標的尋找與發現,抗原靶標的尋找要滿足以下條件:1、腫瘤細胞特異性表達,2、不同類型的腫瘤細胞內表達,3、癌細胞表達必需。

腫瘤免疫治療的缺點也比較明顯,例如TCR-T可能是對晚期癌症的很好的治療手段,但是缺點是應用群體太小,靶標的毒副作用較大,容易引起正常細胞的死亡;目前突變抗原的功能只能通過T細胞來識別,將T細胞識別的突變抗原找出,對T細胞進行改造,這一過程需要3-6個月,可能有些患者撐不到那個時候;針對T細胞腫瘤免疫治療的效果不高,例如PD-1抗體只有大約50%的緩解率,這樣另外50%的患者則無法享受到該療法。

CAR-T療法大家應該都不陌生,Emily Whitehead是世界上首位CAR-T療法治癒的患者,後來在國內外有很多成功案例。目前全球的CAR-T臨床試驗數量中國最多,但是產品質量來說,美國是全球領先。因為美國從事CAR-T臨床試驗的主要是龍頭企業,在中國則是諸多小型公司,良莠不齊。目前國內外主導是2代CAR-T,有人提出了3代、4代CAR-T,還處於研究階段,但是不成熟。CAR-T能否治療實體瘤?大家都希望可以,但是在治療效果上遠不如白血病,很多研究團隊正在尋找實體腫瘤的靶標。CAR-T的副作用是引起細胞因子風暴,以及在少量患者身上出現了腦水腫,但原因未知。

腫瘤免疫治療面臨的科學問題還有很多,如果要想讓更多的患者受益,我們不得不正面這些問題,比如免疫細胞能否侵入腫瘤組織,能不能對腫瘤精準識別,能不能找到足夠普遍的靶標,免疫細胞在不同組織環境下能否正常發揮作用,對於原發灶、繼發灶的治療方法是否有區別,如何降低副作用,這些都需要我們去解決。

未來的腫瘤免疫治療一定是以T細胞治療為主,但是細胞治療並不是唯一的腫瘤治療方案。投資時需要關注團隊是否的足夠的研發力量。微環境調控也非常重要,包括T細胞的培養技術是否完善,要系統化的控制。最後,企業、投資機構、高校需要強強聯合,打造共享共贏的團隊。

王明軍是“孔雀計劃”人才,2013年12月成立深圳市因諾轉化醫學研究院,落戶大鵬,2016年7月成立深圳市因諾轉化醫學研究院,2017年完成首次融資。以為健康護航,造福腫瘤患者作為使命。他在2017年參加深創賽,榮獲第九屆深圳市創新創業大賽總決賽企業組冠軍。

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