奇点糕一直觉得，能战胜那些最凶残的癌症，长期存活的患者，可以说是上演了生命的奇迹。但奇迹，并不是每天都有的。冰冷的生存率数据，患者无助的眼神和家属的哭泣，那些与癌症有关的记忆实在太过于鲜活了……
一发入魂，肿瘤通通爆炸！
脑子里长肿瘤，想想就挺吓人的。而在2016年世卫组织的新版分类中，颅脑肿瘤足足有100多个类型[2]，奇点糕看着都眼晕……在这一堆肿瘤中，最常见也最致命的恶性肿瘤，就是大名鼎鼎的胶质母细胞瘤（Glioblastoma），患者的5年生存率仅仅为5.1%，比“癌中之王”胰腺癌还要低[3]！
面对胶质母细胞瘤，手术、化疗、放疗和靶向药一个接一个失败[4-5]，免疫检查点抑制剂也铩羽而归[6]，这是因为在肿瘤周围，能被发动起来杀伤癌症的T细胞不多，抑制免疫功能的细胞和物质倒不少[7]。所以，有人把胶质母细胞瘤比喻成“一片充满敌意的沙漠”[8]，免疫疗法也得在这沙漠面前退避三舍。
得了胶质母细胞瘤，基本相当于死刑缓期20个月执行……
而另外一种方法，就要借助溶瘤病毒了。虽然比起风光无限的CAR-T和PD-1/L1抑制剂两位大哥，坎坷发展了几十年的溶瘤病毒疗法，有点儿像后娘养的孩子，但它也有着独特的优势：病毒注射到人体内，可以激活T细胞为主导的免疫反应，从而杀伤癌细胞，这正是攻破胶质母细胞瘤免疫“冷环境”的关键。
一句话概括溶瘤病毒疗法：敌人的敌人就是朋友
脊髓灰质炎病毒导致的小儿麻痹症，虽然已经被根除，但不会被遗忘……
想要让病毒攻击癌细胞，还需要改变一种被称为IRES的元件。IRES决定着病毒感染的细胞类别，而脊髓灰质炎病毒的IRES只能针对神经细胞。借助基因工程技术，科学家们把鼻病毒（rhinovirus）2型的IRES元件装到了脊髓灰质炎病毒上，从而制成了本次试验的主角——PVSRIPO重组病毒[11-12]。
这PVSRIPO病毒可是神通广大，
不仅能溶解癌细胞释放抗原，激活免疫应答，还能主动去感染树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞。感染并不会明显杀伤免疫细胞，但却能激活它们释放干扰素，招来更多的帮手围攻癌细胞，从而形成了双重的免疫激活能力[13]。
一个篱笆三个桩，好汉也得有人帮
而6年后的今天，Hopper已经大学毕业，结婚工作，这就是PVSRIPO病毒带来的奇迹。Hopper是这样说的：“确诊时，我脑袋里的肿瘤都有网球大小了，但这些年来，我从没觉得自己接近了死亡边缘。”[14]
Hopper现在也是一位帮助患者克服病痛的护士了
生存率对比简单直接，过去得了胶质母细胞瘤能活5年？太难了。
组织这项试验的杜克大学教授Darell Bigner用一句话概括了他的感想：“我研究脑肿瘤已经50年了，也从来没见过这么好的成果。”论文的第一作者Annick Desjardins教授也表示：“这可是长期生存者啊，以前在胶质母细胞瘤患者里根本见不到！”[14]
FDA的法眼自然也不会漏过这样的表现。2016年，因为试验良好的中期数据，FDA已经授予了PVSRIPO疗法突破性资格认定[15]，CBS电视台还特意在晚间黄金档中连做两期相关节目，追踪患者和医生们的故事。业内专家们对本次成果也毫不吝惜“现象级”、“巨大进步”这样的溢美之词。
相信PVSRIPO疗法离真正走入临床，不会远了
Bigner教授在采访中很坚定地留下了一句话：“我相信我们能做到更好。”
奇点糕也相信，并且期待着这一天的到来，这个最好的时代，也许真的没有不可能。
听说有读者表示，NEJM我们写一篇就一定看一篇，可您星标了吗？不然可是会错过我们精彩文章的呢。
1.Desjardins A, Gromeier M, Herndon J E, et al. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
2.Louis D N, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary[J]. Acta Neuropathologica, 2016, 131(6): 803-820.
3.Ostrom Q T, Gittleman H, Fulop J, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012[J]. Neuro-Oncology, 2015, 17(suppl_4): iv1-iv62.
4.Omuro A, DeAngelis L M. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review[J]. JAMA, 2013, 310(17): 1842-1850.
5.Gilbert M R, Dignam J J, Armstrong T S, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 699-708.
6.Reardon D A, Omuro A, Brandes A A, et al. OS10. 3 Randomized phase 3 study evaluating the efficacy and safety of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: CheckMate 143[J]. Neuro-Oncology, 2017, 19(suppl_3): iii21-iii21.
7.Nduom E K, Weller M, Heimberger A B. Immunosuppressive mechanisms in glioblastoma[J]. Neuro-Oncology, 2015, 17(suppl_7): vii9-vii14.
8.Reardon D A, Wucherpfennig K, Chiocca E A. Immunotherapy for Glioblastoma: On the Sidelines or in the Game?[J]. Discovery Medicine, 2017, 24(133): 201-208.
9.Brown C E, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of glioblastoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(26): 2561-2569.
10.Merrill M K, Bernhardt G, Sampson J H, et al. Poliovirus receptor CD155-targeted oncolysis of glioma[J]. Neuro-Oncology, 2004, 6(3): 208-217.
11.Gromeier M, Lachmann S, Rosenfeld M R, et al. Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment of malignant glioma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2000, 97(12): 6803-6808.
12.Dobrikova E Y, Broadt T, Poiley-Nelson J, et al. Recombinant oncolytic poliovirus eliminates glioma in vivo without genetic adaptation to a pathogenic phenotype[J]. Molecular Therapy, 2008, 16(11): 1865-1872.
13.Brown M C, Holl E K, Boczkowski D, et al. Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(408): eaan4220.
14.https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/26/622610333/doctors-try-genetically-modified-poliovirus-as-experimental-brain-cancer-treatme
15.https://medschool.duke.edu/about-us/news-and-communications/med-school-blog/poliovirus-therapy-wins-fda-breakthrough-status
16.https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brain-cancer-gets-the-polio-treatment/81255959
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作者 | 谭硕
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