奇點糕一直覺得，能戰勝那些最兇殘的癌症，長期存活的患者，可以說是上演了生命的奇蹟。但奇蹟，並不是每天都有的。冰冷的生存率數據，患者無助的眼神和家屬的哭泣，那些與癌症有關的記憶實在太過於鮮活了……
一發入魂，腫瘤通通爆炸！
腦子裡長腫瘤，想想就挺嚇人的。而在2016年世衛組織的新版分類中，顱腦腫瘤足足有100多個類型[2]，奇點糕看著都眼暈……在這一堆腫瘤中，最常見也最致命的惡性腫瘤，就是大名鼎鼎的膠質母細胞瘤（Glioblastoma），患者的5年生存率僅僅為5.1%，比“癌中之王”胰腺癌還要低[3]！
面對膠質母細胞瘤，手術、化療、放療和靶向藥一個接一個失敗[4-5]，免疫檢查點抑制劑也鎩羽而歸[6]，這是因為在腫瘤周圍，能被髮動起來殺傷癌症的T細胞不多，抑制免疫功能的細胞和物質倒不少[7]。所以，有人把膠質母細胞瘤比喻成“一片充滿敵意的沙漠”[8]，免疫療法也得在這沙漠面前退避三舍。
得了膠質母細胞瘤，基本相當於死刑緩期20個月執行……
而另外一種方法，就要藉助溶瘤病毒了。雖然比起風光無限的CAR-T和PD-1/L1抑制劑兩位大哥，坎坷發展了幾十年的溶瘤病毒療法，有點兒像後孃養的孩子，但它也有著獨特的優勢：病毒注射到人體內，可以激活T細胞為主導的免疫反應，從而殺傷癌細胞，這正是攻破膠質母細胞瘤免疫“冷環境”的關鍵。
一句話概括溶瘤病毒療法：敵人的敵人就是朋友
脊髓灰質炎病毒導致的小兒麻痺症，雖然已經被根除，但不會被遺忘……
想要讓病毒攻擊癌細胞，還需要改變一種被稱為IRES的元件。IRES決定著病毒感染的細胞類別，而脊髓灰質炎病毒的IRES只能針對神經細胞。藉助基因工程技術，科學家們把鼻病毒（rhinovirus）2型的IRES元件裝到了脊髓灰質炎病毒上，從而製成了本次試驗的主角——PVSRIPO重組病毒[11-12]。
這PVSRIPO病毒可是神通廣大，
不僅能溶解癌細胞釋放抗原，激活免疫應答，還能主動去感染樹突細胞和巨噬細胞等免疫細胞。感染並不會明顯殺傷免疫細胞，但卻能激活它們釋放干擾素，招來更多的幫手圍攻癌細胞，從而形成了雙重的免疫激活能力[13]。
一個籬笆三個樁，好漢也得有人幫
而6年後的今天，Hopper已經大學畢業，結婚工作，這就是PVSRIPO病毒帶來的奇蹟。Hopper是這樣說的：“確診時，我腦袋裡的腫瘤都有網球大小了，但這些年來，我從沒覺得自己接近了死亡邊緣。”[14]
Hopper現在也是一位幫助患者克服病痛的護士了
生存率對比簡單直接，過去得了膠質母細胞瘤能活5年？太難了。
組織這項試驗的杜克大學教授Darell Bigner用一句話概括了他的感想：“我研究腦腫瘤已經50年了，也從來沒見過這麼好的成果。”論文的第一作者Annick Desjardins教授也表示：“這可是長期生存者啊，以前在膠質母細胞瘤患者里根本見不到！”[14]
FDA的法眼自然也不會漏過這樣的表現。2016年，因為試驗良好的中期數據，FDA已經授予了PVSRIPO療法突破性資格認定[15]，CBS電視臺還特意在晚間黃金檔中連做兩期相關節目，追蹤患者和醫生們的故事。業內專家們對本次成果也毫不吝惜“現象級”、“巨大進步”這樣的溢美之詞。
相信PVSRIPO療法離真正走入臨床，不會遠了
Bigner教授在採訪中很堅定地留下了一句話：“我相信我們能做到更好。”
奇點糕也相信，並且期待著這一天的到來，這個最好的時代，也許真的沒有不可能。
聽說有讀者表示，NEJM我們寫一篇就一定看一篇，可您星標了嗎？不然可是會錯過我們精彩文章的呢。
1.Desjardins A, Gromeier M, Herndon J E, et al. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
2.Louis D N, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary[J]. Acta Neuropathologica, 2016, 131(6): 803-820.
3.Ostrom Q T, Gittleman H, Fulop J, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012[J]. Neuro-Oncology, 2015, 17(suppl_4): iv1-iv62.
4.Omuro A, DeAngelis L M. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review[J]. JAMA, 2013, 310(17): 1842-1850.
5.Gilbert M R, Dignam J J, Armstrong T S, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 699-708.
6.Reardon D A, Omuro A, Brandes A A, et al. OS10. 3 Randomized phase 3 study evaluating the efficacy and safety of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: CheckMate 143[J]. Neuro-Oncology, 2017, 19(suppl_3): iii21-iii21.
7.Nduom E K, Weller M, Heimberger A B. Immunosuppressive mechanisms in glioblastoma[J]. Neuro-Oncology, 2015, 17(suppl_7): vii9-vii14.
8.Reardon D A, Wucherpfennig K, Chiocca E A. Immunotherapy for Glioblastoma: On the Sidelines or in the Game?[J]. Discovery Medicine, 2017, 24(133): 201-208.
9.Brown C E, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of glioblastoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(26): 2561-2569.
10.Merrill M K, Bernhardt G, Sampson J H, et al. Poliovirus receptor CD155-targeted oncolysis of glioma[J]. Neuro-Oncology, 2004, 6(3): 208-217.
11.Gromeier M, Lachmann S, Rosenfeld M R, et al. Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment of malignant glioma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2000, 97(12): 6803-6808.
12.Dobrikova E Y, Broadt T, Poiley-Nelson J, et al. Recombinant oncolytic poliovirus eliminates glioma in vivo without genetic adaptation to a pathogenic phenotype[J]. Molecular Therapy, 2008, 16(11): 1865-1872.
13.Brown M C, Holl E K, Boczkowski D, et al. Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(408): eaan4220.
14.https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/26/622610333/doctors-try-genetically-modified-poliovirus-as-experimental-brain-cancer-treatme
15.https://medschool.duke.edu/about-us/news-and-communications/med-school-blog/poliovirus-therapy-wins-fda-breakthrough-status
16.https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brain-cancer-gets-the-polio-treatment/81255959
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作者 | 譚碩
天兒這麼熱還要碼字，都快變成一塊炸糕了，打賞點兒冰棍錢吧~
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