新的免疫疗法打开癌症治愈大门！
作者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
近期，一项发表于 Nature Medicine的研究报道了一个令人振奋的抗癌成功试验。
来自美国国家癌症研究所的研究人员表示，一名晚期乳腺癌女性患者被一种开创性的新疗法拯救了。通过向患者体内输注82亿个抗癌免疫细胞，这位多发转移晚期乳腺癌患者体内的肿瘤成功被清除！
听起来是不是很神奇！来看看我们这位幸运的女主角。
然而如今两年过去了，她依然好好地活着，并且体内观察不到任何癌症的迹象。
究竟发生了什么，逆转了她的生命轨迹？
一
揭晓谜底。
我们知道，通常肿瘤患者的免疫系统为了对抗肿瘤已经激活，但在与肿瘤的漫长对抗中，白细胞渐渐失去战斗力，肿瘤细胞因此有机可趁，开始在人体内肆虐。
过继转移T细胞疗法到底是怎么操作的呢？
简单说，就是从患者体内分离出具有强效抗癌作用的T细胞（准确说是肿瘤浸润淋巴细胞TILs，TILs是人体免疫系统激活后离开血液循环迁移至实体瘤的白细胞亚群，可从切除的肿瘤中分离），并在实验室进行扩增，达到一定数量后重新输入患者体内，从而增强免疫系统识别并剿灭肿瘤细胞的能力。
但如何寻找出这些强效T细胞呢？
导致癌症的突变也将会是癌症的致命弱点。研究者开始对Judy Perkins的肿瘤组织进行基因分析，试图找出肿瘤中存在的、能够使免疫系统识别出肿瘤细胞的异常突变。
通过对该其右乳房皮下损伤进行全外显子测序和RNA测序，研究者发现了62个非同义体细胞突变，其中只有4个突变是潜在的攻击线，分别为SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 和 CTSB突变蛋白。针对这四种突变，研究者筛选出了患者体内具有特异性反应活性的各类T细胞群。随后，将这些T细胞群在实验室条件下进行培养增殖。
当T细胞群细胞数量达到82亿个时，其中，62.5%为具有记忆效应的CD4+T细胞，可以特异性识别出携带SLC3A2和KIAA0368突变蛋白的肿瘤细胞。另外有大约21%的细胞为表达程序性细胞死亡-1（PD-1）的CD3+T细胞。
研究者将所有T细胞联合促进抗原特异性增殖的T细胞生长因子白细胞介素-2（IL-2）和免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab），重新输入患者体内。
接下来就是见证奇迹的时刻了！
二
过继转移T细胞疗法，牛牛牛！
在过继转移T细胞6周后，研究者首次对Judy Perkins进行了肿瘤评估，发现目标肿瘤负荷降低了51%！Judy Perkins清楚地记得研究者兴奋地跳了起来，她被告知，她将很有可能被治愈！
而在最近的一次评估中（过继转移T细胞后22个月），Judy Perkins体内所有的目标和非目标病灶均已消失。她幸运地存活了下来，并且一扫之前癌症的阴霾，开始享受背包旅行和海上皮划艇。
过继T细胞这么厉害了！它输注到体内后真的存活下来了吗？
研究者给出了Judy Perkins体内不同阶段T细胞中具有抗肿瘤特异性抗原的受体的比例。
到第17个月，在输注的11种T细胞受体类型中，仍有8个T细胞受体类型能被检测到，所有这些T细胞受体类型比例大约为0.81%。
研究者又对Judy Perkins体内针对SLC3A2和KIAA0368突变反应性的T细胞受体类型比例进行了分析。
图3 SLC3A2和KIAA0368突变反应性的T细胞受体类型比例
基因测序分析显示：
在立即进行T细胞过继转移后，Judy Perkins体内的T细胞表面所有TRBV序列中，具有针对SLC3A2和KIAA0368突变反应性的T细胞受体约占23.1%；
6周后，再次分析外周血中T细胞群显示，携带识别SLC3A2和KIAA0368突变的T细胞受体水平仍然维持在1.73%。
总体看来，过继转移的特异性抗肿瘤T细胞在患者体内维持了较长的存活时间，果然人多力量大，助攻这么强势，肿瘤君自然溃不成军，全员覆没了。
三
厉害是厉害，推广还要等一等
可能有人要问了，为什么要联合IL-2和免疫抑制剂帕博利珠单抗，帕博利珠单抗最近红透半边天，会不会是帕博利珠单抗暗暗起了作用？
前面我们说了，IL-2是一种促进抗原特异性增殖的T细胞生长因子，联合IL-2就是为了增强免疫功能。
既然这么棒，是不是肿瘤患者都可以试一试了？T细胞大家都有的呀。
年轻人，就你话多。
但这仅是来自单个患者的结果，还需要更大型的临床研究来验证。癌症免疫疗法的挑战在于，它往往对某些患者有效，但大多数患者并不能从中受益。未来还有大量的工作要做。
想要原文献的盆友们，在文末给界哥留言哦~
参考文献
Nikolaos Zacharakis, Harshini Chinnasamy, Mary Black，et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nature medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0040-8
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