1940年春，堅持消極抗日、積極反共政策的國民黨頑固派在第一次反共高潮被打退後，密令第3、第5戰區和魯蘇戰區的部隊，大舉進攻華中新四軍。
黃橋戰役，就發生在這種背景之下。1940年10月，陳毅領導的新四軍江北指揮部，以七千人的兵力，戰勝了江蘇省主席韓德勤所率領的政府軍89軍（1萬5千餘人），殲滅其一萬一千餘人。
黃橋戰役的勝利，奠定了蘇北抗日根據地的堅實基礎，但也催生了之後的“皖南事變”事件。1940年10月19日，蔣介石電令八路軍朱德、彭德懷和新四軍葉挺、項英，命其將在黃河以南的八路軍、新四軍於1個月內開赴黃河以北。
兩個多月後，皖南新四軍軍部直屬部隊等9千餘人，在葉挺、項英率領下開始北移。1941年1月6日，當部隊到達皖南涇縣茂林地區時，遭到國民黨7個師約8萬人的報復性襲擊。激戰7晝夜後，除傅秋濤率2000餘人分散突圍外，新四軍7千餘人犧牲或被俘，副軍長項英被叛徒殺害，軍長葉挺被國民黨扣押。
皖南事變震驚中外，同時也給新四軍帶來巨大的損失，損失7千餘人，多位高級領導被俘或犧牲。但沒過幾日，中央軍委便發出重整新四軍軍部的命令，陳毅出任代理軍長，劉少奇任政委。
得知皖南事變發生之時，當時劉少奇還在蘇北，他急得7天沒有睡覺，每天通宵達旦，隨時為新四軍軍部和延安的聯繫收轉電報，提出建議，以便更有效地援救新四軍軍部。接到中央軍委的命令之後，他又開始著手新四軍軍部的重建工作。
為了整頓和統一新四軍編制體制，劉少奇在經過黨中央的同意下，將新四軍部隊整編為4個師，以蘇北部隊為第一師，皖東為第二師，李先念部為第三師，蘇南為第四師，在師以下設旅、團，均以三三制編制。
除此之外，他還針對“皖南事變”後出現的悲觀失望情緒和部分八路軍指戰員不願意改為新四軍的問題進行了艱苦細緻的思想工作。後來，新四軍全軍共編為7個師，9.6萬餘人，並重新劃定活動區域。
損失9千，整編9萬。在劉少奇的努力下，新四軍軍部得以順利重建，部隊迅速發展壯大，到抗日戰爭結束時已達到了30萬餘人。（注：劉少奇在1943年回到延安工作，但新四軍仍是在他的正確對策下發展發展壯大的）
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