手術前沿
神外前沿
圖片由德國科隆醫學中心神經外科 Cleopatra Charalampaki （醫學博士、哲學博士）教授提供。
作者：Eugenia Petoukhov 自由撰稿人、研究員；Toronto, Canada；Robert Ibe , MD 徠卡市場經理；Leica Microsystems, Heerbrugg, Switzerland
摘要
未破裂顱內動脈瘤（UIA）是指大腦動脈壁的局部擴張，其易發生破裂和出血。雖然每年發生的UIA破裂病例相對較低，但一旦破裂將導致嚴重的致殘率和死亡率。大約33% UIA破裂導致死亡，約17%導致嚴重殘疾（Steineret al., 2013）。從 1973年到2002年，致死率降低了17%，患者康復和恢復獨立生活能力者每年升高了 1.5%（Steiner et al., 2013）。
UIA的治療非常複雜，通常包括一種或三種聯合方案 - 保守治療、血管內治療或外科治療。在外科治療過程中，能夠同時觀察和評估解剖結構和血流是神經血管外科手術的最大挑戰之一。實時觀察則更有挑戰性。像所有其他血管畸形一樣，動脈瘤結構脆弱，可能導致術中病情迅速惡化。採用熒光成像技術，充分觀察和評估血流及相關的解剖結構，可提高決策能力。
Nickele等人（2018）報告稱外科醫生正在尋找更為迅速、準確、可靠的方法，瞭解手術中血流通過大腦血管時的情況。首選方法應無需中斷手術過程。有效的成像方式是血管神經外科術中的理想工具，能夠提供準確的信息，操作安全，且不耽誤手頭的手術任務（Nickele et al. 2018）。
顱內動脈瘤：介紹
在一般人群中，UIA 患病率為2% ~ 3.2%，男女比例為
1:2（Vlak et al., 2011, Toth et al., 2018, Thompson et al., 2015）。動脈瘤出血是出血性卒中的主要原因，佔蛛網膜下腔出血（SAH）的85%（van Gijn et al., 2007）。隨著高分辨率腦成像的應用增多，UIA的檢出率亦增加，特別是因其他動脈瘤出血而發現該動脈瘤，或者在檢查其他無關疾病的神經症狀時偶然發現，或者在突然發作劇烈頭痛時發現（Thompson et al., 2015）。動脈瘤通常發生於基礎結構異常的血管分叉點附近。動脈瘤常累及血管壁內較薄或缺失的血管中膜層以及斷裂或缺失的內彈性膜（Toth et al., 2018）。大約85%動脈瘤位於Willis 動脈環前循環（Schievink，1997）。大多數動脈瘤存在外膜，時而伴有相關的纖維蛋白性物質。
已確定的動脈瘤最大的可改變的風險因素是吸菸和高血壓。
表 1 是風險因素及相應的比值比（Toth et al., 2018, Vlak et al., 2013）。
UIA 風險因素
比值比
酗酒
1.1
吸菸
2.8
性別（女性/男性比值）
1.5
遺傳因素
—
老年人
—
超重 （體重指數 > 30）
1.3
定期鍛鍊
0.6
家族史
—
卒中
1.6
心肌梗死
1.7
病史
—
高血壓
2.6
高膽固醇血癥
1
糖尿病
0.9
房顫
1.4
心臟病
0.9
偏頭痛
0.6
吸菸 + 高血壓
8.3
表 1：UIA 風險因素及相應的比值比（Toth et al., 2018, Vlak et al., 2013）。
目前，囊狀動脈瘤是最常見類型，約佔動脈瘤的 90%（Keedy，2006）。其他類型的動脈瘤包括微動脈瘤（直徑 ＜ 2 mm，常見於慢性高血壓所致的細小穿支血管上）、梭形（累及較長段血管）、外傷性、夾層（因血管內壁上的小裂口所致）以及巨大動脈瘤（直徑 > 25 mm）。
對於特定類型的動脈瘤，特別是直徑較大者（> 7 mm）、分葉型動脈瘤，以及具有選定形態特徵（如載瘤動脈的大小、動脈瘤體的不規則形態等）的動脈瘤，破裂的風險更高。（Thompson et al., 2015）。
動脈瘤破裂的其他潛在風險因素包括青年人、吸菸、高血壓、SAH 家族史、女性以及動脈瘤生長（Korja et al.,2014; Chien et al., 2013）。這些因素總結如下（見表2）。
動脈瘤破裂相關的風險因素
動脈瘤的特徵
直徑 > 7 mm
多葉
不規則瘤體
高生長率 （> 4 mm/年）
大腦動脈瘤的位置
後循環
患者的特徵
青年人
吸菸
高血壓
SAH家族史
女性
表 2：動脈瘤破裂的風險因素 （Mehan et al., 2014, Thompson et al., 2015, Korja et al., 2014, Chien et al., 2013）。
據估計，UIA總體年破裂率為 0.49%-1.8%（Clarke et al., 2005）。約50%患者在動脈瘤破裂後的第一個月內死亡，而在存活超過一個月的患者中，40%患者餘生不能獨立生活（Hop et al., 199）。雖然SAH的治療已有很大進展，但其總體死亡率仍然很高，佔所有病例的
40%（Nieuwkamp et al., 2009; Steiner et al., 2013）。這種嚴重的後遺症、相關發病率和治療成本常常迫使人們干預UIA，以減少破裂的風險（Juvela et al., 2013）。未破裂顱內動脈瘤的治療策略
採取的治療是基於臨床和解剖因素，包括患者的年齡、IA 家族史，相關疾病（如，常染色體顯性遺傳性多囊腎病）、症狀性動脈瘤、動脈瘤的大小和位置（Pierot & Wakhloo, 2013）。由於目前有多個現行指南，所以 UIA的治療適應證還在不斷進展。
一旦發現動脈瘤，通常有三種治療方案：保守治療、介入治療或手術治療。
保守治療
這種密切觀察和等待的方法包括定期掃描和體格檢查。也可給予藥物治療，以控制潛在疾病，緩解風險因素。為達到最佳治療效果，必須權衡觀察相關的動脈瘤破裂風險和干預相關的風險。由於患者特異性因素和動脈瘤特異性因素均存在差異，所以需要根據個體情況評估積極治療和保守治療的風險和受益。
根據現有的綜述和Meta分析，採用血管內彈簧圈治療 UIA 的不良預後的風險約為 4%-5%，包括死亡風險為1%-2%（Naggara et al. 2010）。在一項前瞻性隨機試驗中，國際蛛網膜下腔出血動脈瘤試驗（ISAT）直接比較了治療破裂 IAs 的外科夾閉術和血管內彈簧圈栓塞術。研究結果證實，介入治療組的死亡或不能獨立生活的風險較低（23.5%），與神經外科組（30.9%）相比，風險降低7.4%，具有統計學意義（Molyneux et al., 200）。
然而，其他研究證實，UIA 的彈簧圈栓塞術和外科夾閉術後的風險比相似。這些風險包括死亡、出血、腦缺血、動脈瘤閉塞和日常活動的獨立性（Ruan et al., 2015）。
Bohnstedt等人（2017）發現顯微外科手術比介入治療更常發生術後併發症，如顱神經功能缺損和半癱（
Bohnstedt etal., 2017）。但是該研究亦發現，與顯微外科組相比，介入治療組的動脈瘤殘留和需再治療率更高（Bohnstedt et al., 2017）。血管內介入治療
在20世紀90年代，出現一種 UIA 的血管內介入治療。其主要步驟包括將彈簧圈送入動脈瘤內，導致局部血栓形成，並從載瘤動脈上隔離出動脈瘤（Williams & Brown, 2013）。此外，在更棘手的病例中，亦可在瘤頸處使用球囊擴張或支架置入等技術（Naggara et al., 2012）。IAs 的其他介入治療方法包括血流分流術、血流中斷術和使用液體栓塞劑進行栓塞治療（Pierot & Wakhloo, 2013）。
介入治療的閉塞成功率為 86.1%，複發率為24.4%，需再治療率為 9.1%（Naggara et al., 2010）。採用標準彈簧圈或者球囊或支架輔助彈簧圈進行血管內治療的最佳適應證是小頸動脈瘤（
Pierot & Wakhloo, 2013）。通常，不推薦將血管內治療用於某些類型的 UIA，如大動脈瘤、寬頸動脈瘤、瘤高/瘤頸比值高，或者血管內入路困難的動脈瘤（Dovey et al., 2001）。
圖 1：腦動脈瘤的血管內介入治療
介入治療的相關風險
根據現有的綜述和Meta分析，採用血管內彈簧圈治療 UIA 的不良預後的風險約為 4%-5%，包括死亡風險為1%-2%（Naggara et al. 2010）。在一項前瞻性隨機試驗中，國際蛛網膜下腔出血動脈瘤試驗（ISAT）直接比較了治療破裂 IAs 的外科夾閉術和血管內彈簧圈栓塞術。研究結果證實，介入治療組的死亡或不能獨立生活的風險較低（23.5%），與神經外科組（30.9%）相比，風險降低7.4%，具有統計學意義（Molyneux et al., 200）。
然而，其他研究證實，UIA 的彈簧圈栓塞術和外科夾閉術後的風險比相似。這些風險包括死亡、出血、腦缺血、動脈瘤閉塞和日常活動的獨立性（Ruan et al., 2015）。
Bohnstedt等人（2017）發現顯微外科手術比介入治療更常發生術後併發症，如顱神經功能缺損和半癱（Bohnstedt etal., 2017）。但是該研究亦發現，與顯微外科組相比，介入治療組的動脈瘤殘留和需再治療率更高（Bohnstedt et al., 2017）。
手術治療
外科夾閉術是一種有效手段，動脈瘤的完全閉塞率超過90%（David et al., 1999），而相關發病率和死亡率低。雖然研究結果存在差異，但是對於選定的患者和動脈瘤的破裂而言，外科夾閉術往往比不干預治療的結果更好。
外科夾閉術是一種有效手段，動脈瘤的完全閉塞率超過90%（David et al., 1999），而相關發病率和死亡率低。雖然研究結果存在差異，但是對於選定的患者和動脈瘤的破裂而言，外科夾閉術往往比不干預治療的結果更好。
圖 2：顯微手術夾閉一枚腦動脈瘤。圖片由巴西聖保羅聯邦大學（UNIFESP）血管神經外科主任Prof. Dr. Feres Chaddad 提供。
多項Meta分析和大型研究結果證實結果如下：
標題
研究類型
特徵
死亡率 （%）
發病率 （%）
King 等人，
1994
Meta分析
小動脈瘤和大腦前動脈瘤的比例高
1
1.4
Raaymakers 等人，
1998
Meta分析
後循環和巨大動脈瘤
2.6
10
Kotowski 等人，
2013
大型研究
多種類型的動脈瘤
1.7
5
動脈瘤的顯微手術治療
顯微外科技術的進步使人們可以採用微創方法，並且在充分暴露術野的同時，針對每位患者的獨特解剖結構制定手術暴露方案。大量研究證實，對於大多數類型的動脈瘤而言，外科夾閉術治療動脈瘤的效果持久且有效，證實了外科夾閉術的相關性和有效性（
CARAT Investigators，2006）。多項研究證實了早期顯微手術干預 UIA 的潛在受益。早期顯微手術的瘤頸夾閉術能顯著性降低動脈瘤破裂和術後腦血管痙攣的發生率（Grasso & Perra, 2015），並證實該手術方法對治療高危動脈瘤破裂具有積極作用（Kim et al.,2014）。
外科夾閉術的相關風險
UIA 的大小和位置一直以來都與手術風險相關。研究證實， >12 mm的動脈瘤是預後差的重要預測因子（Wiebers et al., 2003）。一項研究結果表明，非巨大（<25 mm）的前循環動脈瘤的最低死亡率 估計為0.8%（發病率1.9%），相比而言，非巨大的後循環動脈瘤、巨大的前循環動脈瘤、巨大的後循環動脈瘤的最低死亡率分別3% （發病率
12.9%）、7.4%（發病率26.9%）和9.6%（發病率37.9%）（Kotowski et al., 2013）。不利於手術預後的其他動脈瘤特徵包括：年齡 ≥ 50歲（Wiebers et al., 2003）、非囊狀形態、存在血栓和鈣化（Thompson et al., 2015）。
術中血管造影術
術中血管造影術（IOA），通常稱為數字減影血管造影（DSA），常用於輔助評估腦動脈瘤的外科修復術，檢測出異常的準確率達到95%（Tang et al., 2002）。由於5% - 7.3%手術治療的動脈瘤可意外發生不完全夾閉，所以需要額外治療或導致破裂的風險增加。在動脈瘤修復術過程中，
IOA是一種安全、有效的工具，有助於確認動脈瘤是否完全夾閉，並觀察術中血管周圍的通暢情況（Friedman & Kumar, 2009, Kivisaari et al., 2004）。約 3% - 9%病例在外科夾閉術中發生載瘤血管閉塞，可導致永久性神經功能缺損或死亡（Kivisaari et al., 2004; Tang et al., 2002）。由於必須迅速處理載瘤血管閉塞並恢復血流，以防腦實質發生不可逆性缺血，因此術後檢查通常難以成功干預該事件的發生（Friedman & Kumar, 2009）。IOA 能夠簡單、快速地發現動脈瘤的不完全閉塞和載瘤血管閉塞，以明確開顱術初期是否需要給予糾正干預。
然而，IOA 存在風險和明顯的侷限性，包括高成本、影響手術流程和潛在的併發症，如中風、栓子、夾層和血腫。既往研究報告IOA的併發症發生率為0.4% ~2.6% （Hauck et al., 2008; Alikhani et al., 2007）。IOA難以發現小穿支動脈的閉塞，而在大多數常見部位進行動脈瘤夾閉術時，難以發現這種閉塞（
Martin et al.,1990）。IOA對手術流程的影響首先是手術時間明顯增加，通常需要額外的30 - 60 分鐘來設置、獲取、處理和審閱圖像。其次，亦需要額外的專業技能，比如需要放射科醫生。所有這些都會增加財務成本。此外，不能低估IOA 對時間和手術流程的影響。顱內血管手術是非常精細的操作，可能出現病情迅速惡化，尤其在大量出血時。當放射科醫生進行 DSA檢查時，操作IOA需要手術團隊遠離手術檯，使患者更易受到損傷。如果患者的病情已不穩定，那麼進行必要血管造影術的可能性顯著減少。
儘管存在這些挑戰，IOA仍是評估血管閉塞或通暢性的金標準。
吲哚菁綠血管造影（ICG-VA）
在神經外科血管手術中的應用
動脈瘤外科手術的主要目的是將動脈瘤體從血液循環中完全切除，同時保持載瘤動脈、分支動脈和穿支動脈通暢。因此，不完全夾閉增加了動脈瘤再出血的潛在風險，也增加了醫源性血管損傷所致卒中的風險（Lin et al., 1989;Friedman et al., 2001）。據報道，外科手術後動脈瘤殘留的發生率為4%~8%（Sindou et al., 1998; David et al., 1999）。
吲哚菁綠（ICG）是一種近紅外線的熒光化合物，最初用於視網膜和肝臟病變的診斷。經靜脈注射後，該染料與血漿球蛋白結合並留在血管內。當分別在805 nm和 835 nm 波長下照射並觀察組織時，可以看到血管。
近幾十年來，技術進步使熒光系統與手術顯微鏡相整合，從而使吲哚菁綠血管造影（
ICG-VA）成為神經外科的一項有吸引力的技術。Raab等人（2003）充分地描述了ICG-VA在顱內動脈瘤外科手術中的應用，重要的優點包括：操作成本相對較低、操作簡單、分辨率高、圖像獲取迅速。但是，最重要的優點是與外科手術顯微鏡的整合。這使手術團隊能夠控制圖像的獲取並在顯微鏡上直接觀察圖像，這些都顯著減少了對手術流程的影響。
使用 ICG-VA，可以在手術中檢測出並糾正載瘤血管狹窄和小穿支動脈閉塞，同時減少對手術流程的影響，從而減少手術後缺血性功能缺損（Jing et al., 2010）。
一項大型隊列研究證實，ICG-VA是一種有效的手術中工具，可使術中手術夾的修正率高達15%（Roessler et al.,2014）。該研究結果表明，
ICG-VA 是一種安全且易於操作的術中治療方法，可用於評估大、小載瘤血管及分支血管內的血液循環情況，並且可以評估手術中腦動脈瘤閉塞的瘤體或瘤頸。此外，該研究證實併發症的發生率較低（嚴重不良事件的風險為 0.0019%）。多項其他研究表明，結合強度圖，ICG-VA 能夠降低動脈瘤夾閉術相關的發病率和併發症，改善患者的預後（Oda et al., 2011;Nishiyama et al; 2012）。ICG-VA在神經外科血管手術應用中的侷限性
儘管 ICG-VA在腦血管外科手術中的作用明確，但仍有幾個重要的侷限性。雖然該技術可觀察到血管，但是在ICG-VA 的使用過程中，無法觀察到其他結構，包括閉塞的血管、手術夾等（Sato et al., 2018）。Roessler等人（2014）進行的一項大型隊列研究也表明，術中
ICG-VA 遺漏了高達10%的小瘤頸殘留（瘤頸寬度 <2 mm）和殘留動脈瘤（6 mm）。在某些情況下，殘留長期存在可能導致動脈瘤復發，因此有必要利用術後DSA檢查動脈瘤夾閉術中可能存在的失誤。該研究的作者得出結論認為，只有在完整的血管解剖結構和夾閉的動脈瘤完全可視化時，ICG-VA才是可靠的。此外，ICG-VA不能可靠地觀察到載瘤血管、分支血管和穿支血管的隱藏部分，也不能觀察到動脈瘤體未經解剖的部分，特別是在ICG-VA的操作能力受到所用動脈瘤夾限制的情況下（Roessler et al., 2014）。這些技術最重要的侷限性之一是不能同時觀察血流和解剖細節，而且只能獲取到黑白圖像。
圖 3：動脈瘤（ICG 和 NIR熒光視圖）。圖片由德國科隆醫學中心神經外科教授 Cleopatra Charalampaki （MD, PhD,）提供。
在神經外科血管手術中，NIR 熒光結合ICG非常有效，但是不同的模式需要使用不同的濾光片進行照明和成像。由於選擇一種成像模式時，顯微鏡內會自動轉換成適當的濾光片，所以不同的成像模式只能按順序進行。
因此，外科醫生需要分別選擇和觀察每種成像模式，在仔細評估組織和血流之後，才能開始手術治療，如夾閉動脈瘤。由於外科醫生需要在大腦中整合每種成像模式觀察到的所有信息，這個整合過程需要耗費相當多的時間和精力，這同時也增加了遺漏干預前後重要細節的風險。
NIR熒光另外一個重要的侷限性是僅有微弱的熒光信號，會受到顯微鏡放大倍數和工作距離的嚴重影響。因此，只能在同一個圖像內比較熒光強度，而不能在不同位置或不同手術之間比較熒光強度。
綜上所述，ICG-VA 的缺點如下：
視頻和圖像為黑白色，解剖背景丟失。
觀察到的圖像不是實時的，限制了外科醫生根據具有診斷信息的圖像進行動脈瘤夾夾閉工作的能力。
外科醫生必須耗費大量時間和精力在大腦內整合兩種不同的圖像，即黑白色熒光圖像和白光解剖圖像，進而做出決定並給予手術干預。
對非血流的解剖結構進行觀察和識別的能力有限。
當觀察載瘤血管、分支血管和穿支血管的隱藏部分或者動脈瘤體未經解剖部分時，特別是當所用的動脈瘤夾導致 ICG-VA 的操作受限時，缺乏360 °的觀察視角且所觀察到的結果不可靠。
GLOW800 在神經外科血管手術中的應用
Leica Microsystems 徠卡顯微系統公司的GLOW800增強現實（AR）熒光代表了血流觀測的最新進展，專為在神經外科血管手術中與Leica 先進的手術顯微鏡配套使用而設計。GLOW800 是一種創新型的增強現實模塊，專為克服NIR 熒光與 ICG 結合使用時的諸多侷限性而設計。
這項新技術將 ICG的NIR 熒光信號與傳統的白光照明結合成為單一視圖，使外科醫生在單個圖像內同時且實時觀察到ICG熒光和白光的信息。GLOW800 使人們能夠以多光譜彩色圖像評估血流和解剖細節。當激活GLOW800模式時，Leica 顯微鏡的白光照明範圍擴展至近紅外照明範圍來激發熒光團（ICG）。熒光團（ICG）經過濾的 NIR 熒光信號由高靈敏度的NIR相機捕獲，並在GLOW800視頻處理單元（VPU）內進行處理。
GLOW800提供兩種觀察模式：白光物體視圖（白光圖像上嵌入熒光信號）和黑白NIR熒光視圖。在這兩種視圖中，熒光視頻信號可以在視頻監視器上或者通過顯微鏡的目鏡（配置Leica Microsystems 公司的CaptiView 鏡內投射模塊）觀察到。
GLOW800採用增強現實熒光獲取高度同步的白光和熒光圖像，這樣無論使用哪種觀察平臺（視頻監視器或者顯微鏡目鏡），都可以同時觀察到自然完整的解剖及熒光圖像。
圖 4：動脈瘤（ICG 和 GLOW800 AR熒光視圖）。圖片由德國科隆醫學中心神經外科教授 Cleopatra Charalampaki （MD, PhD,）提供。
GLOW AR平臺能夠精確顯示熒光強度，不受放大倍數、工作距離和照明不均勻的影響。這種準確性使外科醫生能夠評估和比較不同成像位置、手術甚至患者之間的熒光強度。
Nickele 等人（2018）比較了Leica GLOW800 和其他三種術中觀察方式，即廣泛使用的ICG-VA、DSA 和 微多普勒超聲（MDUS）。
研究者評估了四個主要參數：
1、通暢- 旁路移植血管或者載瘤血管
2、閉塞- 從旁路移植血管或動脈瘤閉塞處滲漏
3、效率 - 採用某種觀察方式所需時間（獲取並評估圖像所花費的時間）
4、人體工程學- 某種觀察方式的物理便利性（簡單且方便觀察您正在進行或者已完成的操作）
圖 5：夾閉的動脈瘤（ICG 和 GLOW800 AR 熒光視圖）。圖片由漢堡-埃本多夫大學醫院神經外科Prof. Dr. med. Nils Ole Schmidt,提供。
Nickel等人得出結論認為，雖然DSA仍是評估血流的黃金標準，但是藉助GLOW，外科醫生可以根據顯示屏上顯示的血管內熒光繼續工作。通過顯微鏡的目鏡可以觀察到GLOW。這種觀察方法使外科醫生在處理術野中的組織時，能夠觀察到手術解剖結構上的熒光信號和熒光（Nickele et al., 2018）。
下表總結了論文的其他主要結論：
在獲取和顯示圖像、中斷手術操作流程，以及外科醫生重新定位顯微鏡時，可以繼續工作
藉助 GLOW800，外科醫生無需中斷操作流程即可獲取和觀察血流的熒光。所有其他成像模式需要中斷手術和重新定位，這個過程耗費時間且影響醫生信心。只有 GLOW800 能夠在成像的同時，使外科醫生繼續在術野內進行操作。
實時信息
只有 GLOW800 能夠提供實時、多光譜彩色的熒光圖像。
完全整合至常規工作中
GLOW800 能夠完美的整合到手術顯微鏡中，實時生成和顯示圖像，可以將圖像注入目鏡，整個熒光過程不需要外科醫生中斷其操作流程。
可以反覆查看圖像
GLOW800、ICG-VA 和 DSA 都能反覆查看所獲取的圖像。
除手術顯微鏡外，其他成像方案還需藉助其他設備觀察圖像
所有四種成像方案都需要特殊的設備，但是隻有 GLOW 和 ICG-VA 能夠整合到顯微鏡上，並完全由手術醫生控制。
除手術操作團隊外，還需要其他人員設置和獲取圖像
除 DSA 外，其他成像模式都可由手術操作團隊完成操作。
需要圖像處理
只有 GLOW800 能提供實時圖像，並且是多光譜彩色圖像。MDUS 不提供圖像。
圖片由德國科隆醫學中心神經外科醫生 Cleopatra Charalampaki （MD, PhD）教授提供。
參考文獻：略
本文轉載自徠卡顯微系統訂閱號，轉載已獲授權
神外前沿-科技推動學科進步，投稿郵箱 [email protected]
