文 | AI財經社健識局 陳廣晶
編 | AI財經社健識局 嚴冬雪
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注射劑大品種因質量問題召回。
根據FDA近日發佈聲明，德國製藥巨頭費森尤斯·卡比（Fresenius Kabi）因在8個備用樣品瓶中發現碳、硅、氧和聚酰胺微粒，宣佈自主召回13批次酮咯酸氨丁三醇（Ketorolac Tromethamine）注射劑。
含有顆粒物的注射劑，在給藥時很可能會堵塞血管，導致血管局部刺激，注射部位腫脹，大量組織可能發炎並被感染，血凝塊進入肺部，肺組織結疤，甚至發生導致生命危險的過敏反應。
根據上述聲明，召回覆蓋2018年5月5日至12月16日期間分發的30毫克和60毫克劑量的藥物。費森尤斯已將召回事件通知分銷商和客戶，並建議他們“立即檢查庫存，隔離和停止使用或分發任何受影響的產品”。
酮咯酸氨丁三醇是非甾體抗炎大品種，可用於中度嚴重性急性疼痛的短期治療。2017年該品種在中國相關市場銷量排名第四位。在美國年銷售金額也是千萬美元級別。
健識局查詢國家藥監局數據庫發現，涉事產品並未在中國上市，該品種目前成都倍特、山東新時代藥業、江蘇漣水製藥三甲持有批准文號。
而涉事公司費森尤斯此前也曾因質量控制問題遭到美國FDA的警告，今年3月國家藥監局（NMPA）還叫停了其受託生產的新基紫杉醇白蛋白，直接導致數十億市場重置。
結合新修訂的《藥品管理法》正式實施，以及近期相關配套文件陸續發佈，中國的藥品監管模式也正式轉向全過程、全生命週期監管。在此基礎上，無論是境內生產還是境外生產的藥品都將面臨更加頻發的檢查，特別是那些風險較高的產品和企業。
這也要求上市許可持有人要更充分發揮責任主體的作用，否則損失將比召回部分產品慘重得多。
並非初犯
曾導致帶量採購大品種“翻車”
根據國家藥監局3月25日公告，在對美國新基（已被BMS收購）的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（商品名：ABRAXAN）開展藥品境外生產現場檢查時發現，該產品部分關鍵生產設施不符合我國藥品生產質量管理的基本要求，存在生產過程無菌控制措施不到位等問題。
基於上述發現，國家藥品監督管理局宣佈立即暫停該產品的進口、銷售和使用，並要求各口岸所在地藥品監督管理部門暫停發放該產品的進口通關單。
從國家藥監局的公告中可以看到，涉事產品的委託生產企業美國伊利諾州費森尤斯工廠，也正是此次召回的13批次酮咯酸氨丁三醇的生產企業，為費森尤斯的無菌注射劑生產基地。
針對上述問題，費森尤斯發言人曾表示，調查結果總體上是正常的，與房間分類和工藝流程/物料移動有關，對產品安全沒有任何影響，並補充稱，該產品在中國市場沒有現場安全糾正措施。
另據ABRAXANE在華獨家分銷方百濟神州2019年年報，中國宣佈暫停進口決定之後，新基已對中國大陸地區所有ABRAXANE現有存貨實施了自願召回。同時，百濟神州也在與BMS密切合作以儘快恢復供應。
但是，影響卻難以消除。公開數據顯示，ABRAXANE在中國2019年前三季度的銷售額就有21.1億元。
此外，被叫停進口的新基紫杉醇白蛋白，是2019年9月份剛剛中選第二批國家帶量採購的產品，因為上述事件，國家醫保局已經將該產品移出集中採購名單，其市場也由另外兩家中選企業恆瑞醫藥和石藥集團接手。這也將直接導致該品種全國市場格局的重置。
監管趨嚴
針對境外產品的飛檢力度加強
費森尤斯的問題也並不只在美國的這一家工廠。
在此前（2017年12月），費森尤斯的另一工廠（Fresenius Kabi AG）也曾因質量問題收到了FDA的警告信。
FDA在警告信中指出，在對這家位於印度西孟加拉邦的工廠進行檢查時，發現該廠的員工雖然基本都在參與質量控制體系建設，但是在藥品質量測試顯示出現問題的時候，他們就停止測試並稱是人為或設備錯誤造成的。FDA在該工廠發現了248個類似事件。
如：在一批活性藥物成分（API）中發現超標雜質的時候，工作人員認為這是過度超聲波降解可能會增加水浴的溫度造成的。
從FDA的表述看，該公司對於FDA指出的問題，儘管也承認需要糾正，但是給出的答覆和應對措施都不夠充分。
費森尤斯·卡比是一家全球醫療保健公司，輸注、輸血和臨床營養藥物和技術，都是該企業專注研究的領域。其針對問題產品的自主召回也反映出了企業的責任和擔當。但是毫無疑問，從根本上解決生產過程中的質量控制問題才是關鍵。
在中國國家藥監局發佈的《藥品生產監督管理辦法》中，針對境外藥品生產者的檢查，明確將由國家藥監局核查中心承擔。在重視全過程、全生命週期監管的思路下，各級藥監部門對藥品的檢查力度將持續提升。
根據國家藥監局公開數據，2017年以來，中國已經對90家境外企業的95個品種派出了80個檢查組進行檢查。無菌和生物製品等高風險產品，以及首次在華註冊的藥品，都是檢查的重點。行業預期，2020年無菌檢查將是中國藥監對境外執行檢查的重點。
注射劑是中國醫藥市場上佔比超過60%的劑型，也是近年來上市後再評價、帶量採購等政策密切關注的產品類型。
同時，注射劑也是不良反應的重災區。根據國家藥監局藥品評價中心的不良反應監測數據，整體報告中，注射劑佔63.3%；嚴重不良反應/事件報告中，注射劑佔74.3%。雖然注射劑不良反應與濫用有關，但是其背後的質量風險也不容忽視。
而藥監部門對其生產環節監管力度的提升，也將給注射劑萬億市場洗牌帶來更多不確定性。特別是佔據市場主導的進口產品，一個不小心就會瞬間失去苦心經營多年的市場。
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