來源：前列腺癌資訊前沿
在剛剛召開的2020年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖腫瘤系統腫瘤研討會（ASCO-GU）中，前列腺癌領域發佈了許多重磅研究。本文中，由天津醫科大學第二醫院徐勇教授、劉冉錄教授帶領科研團隊一起翻譯整理出大會精選專題，讓大家在疫情期間足不出戶也可以瞭解到會議相關資訊！
精準診療專題
172. Impact of DNA damage repair (DDR) mutations on treatment outcomes in men receiving conventional therapy for metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).
DNA損傷修復(DDR)突變對接受傳統治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者治療結果的影響。
First Author: Alex S. Carlson, University of Washington, Seattle, WA
背景：近25%的mCRPC患者存在DDR突變，其中一些突變與腫瘤對PARP抑制劑和鉑類化療的敏感性增加有關。雖然一些DDR基因(如BRCA1/2)的突變提示病程更具臨床侵襲性，但從先前關於DDR突變狀態與雄激素受體(AR)信號抑制劑(ASIS)或紫杉烷類化療的治療反應之間的關係的研究中，得出了相互矛盾的結果。
方法：研究者進行了單中心回顧性分析，以評估臨床分級二代測序分析確定的有/無DDR突變的mCRPC患者標準治療的臨床結果。主要終點是PSA50應答(即PSA較基線減少50%)，使用貝葉斯邏輯迴歸評估；次要終點包括PSA-PFS，使用Kaplan-Meier曲線評估。
結果：本研究共納入93例患者，其中40/93例(43%)發現DDR突變。在治療模式中，DDR狀態和PSA50應答之間沒有發現顯著的相關性，即使在接受同類型的初始治療進行調整後依然如此(表)。在接受ASIS治療的患者中，DDR狀態與PSA-PFS無關。有證據表明，BRCA1/2和PALB2突變的患者接受多西他賽(P=0.008)和卡巴他賽(P=0.005)治療後PFS減少，但因接受卡巴他賽治療的患者數有限排，不能進行顯著性配對分析。
結論：DDR基因突變狀態與ASIS或紫杉烷類化療後不良的臨床療效無關。需要更多的前瞻性研究來證實這些發現。研究贊助商：美國國立衛生研究院
173. Circulating tumor DNA-targeted sequencing to reveal germline and somatic alterations that can guide decision-making in metastatic castration resistant prostate cancer.
循環腫瘤DNA靶向測序揭示胚系和體系突變，可以指導轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療決策。
First Author: Baijun Dong, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China
背景：轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的基因表達譜隨多種治療的應用而動態變化。循環腫瘤DNA(ctDNA)提示了胚系和體系突變，為監測腫瘤的變化提供了一種微創工具。
方法：應用多基因深度靶向測序技術對8箇中心的299份ctDNA樣本進行探索性分析。
結果：最常見的復發基因改變是AR(34.7%)、TP53(18.9%)、CDK12(15.4%)、BRCA2(13.3%)，這些可隨臨床治療而改變的基因突變大多發生為體系突變(CDK12100%為體系突變)。結果顯示，與未經治療組相比，後續二線及多線治療組AR擴增和TP53缺陷均顯著增加(P<0.05>
結論：這項多中心的真實世界研究通過液體活檢探索了基因表達譜，並發現了不同治療階段mCRPC的顯著差異。這些發現確定了對於mCRPC的多種治療(包括PARPI和鉑類化療)基因突變與耐藥性相關。因此，ctDNA靶向測序可以幫助指導mCRPC在整個治療過程中的臨床決策。CDK12有望成為指導mCRPC治療選擇的一種新的預測性生物標誌物。研究資助單位：國家自然科學基金委員會、上海市科委。
186. Biomarker analysis (CTC and ctDNA/RNA) of GT0918 (Proxalutamide) new AR blocker in phase I mCRPC patients with dose escalation.
一項對於mCRPC患者使用新型AR拮抗劑GT0918（普克魯胺）的Ⅰ期劑量遞增研究的生物標誌物分析。
First Author: Karl Zhou, Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc., Suzhou, China
背景：AR拮抗劑是臨床治療mCRPC的重要選擇，GT0918是第2代AR阻滯劑的新型化合物。一項針對mCRPC患者的I期劑量遞增研究在多線標準和實驗性治療中進行。每天口服GT0918400毫克和500毫克的治療組顯示出更好的臨床結果，沒有任何副作用。為研究腫瘤生物學對臨床藥物的反應，本研究探索了基於CTC和cfDNA/RNA的生物標誌物。
方法：入選經組織學證實的、使用ENZA、ABI、多西紫杉醇等進展的mCRPC患者，給予GT0918持續治療，直至出現帕金森病(PD)、不可耐受的毒性或停藥。試驗過程中採集基線血樣、用藥每8周採集一次血樣，每位患者血樣≥3份，符合通過EPIC和PredicinePlus平臺進行CTCs和cfDNA/RNA的各種檢測的要求。
結果：40例患者口服GT0918劑量分別從5050、100、200、300、400、500、遞增到600 mg/d，耐受性良好，但出現了輕、中度毒性反應。接受GT0918治療超過16周的患者在Predicine和/或EPIC平臺上檢測生物標記物。基於ctDNA/RNA的剪接體和CTC都可以在選定的患者樣本中被檢測到。檢測到了AR剪接變異體(AR-V3和AR-V7)、AR熱點突變(W742C、T878A和S889G)及其擴增，並隨著臨床結果顯示出有趣的趨勢。探索性生物標記物和CTC都表明更高劑量的GT0918臨床效果更好。
結論：本研究旨在探討GT0918劑量增加對晚期mCRPC患者的基因組改變和CTC計數的影響。作為非侵入性檢測，CTC和ctDNA/RNA檢測除了PSA和影像學掃描外，還為監測治療效果提供了有價值的分子診斷價值。及早發現可能的藥物敏感/耐藥機制將有助於臨床研發計劃。更多的服用阿比特龍或恩雜魯胺後進展的mCRPC患者將在GT0918 II期研究中接受檢測。臨床試驗信息：NCT02826772。研究發起人：蘇州金特製藥有限公司。
192. Distinctive landscape of genetic mutation in patients with intraductal carcinoma of the prostate (IDC-P).
前列腺導管內癌(IDC-P)患者基因突變的獨特表達譜。
First Author: Jinge Zhao, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China
背景：前列腺癌導管內癌(IDC-P)是不同分期前列腺癌患者預後不良的獨立預測因子。然而，關於IDC-P在基因水平上的特徵卻知之甚少。本研究的目的是確定IDC-P患者的突變特徵，旨在為IDC-P的治療尋找新的治療靶點。
方法：本研究分別納入了104例和35例組織學存檔的前列腺癌伴或不伴IDC-P。從血液樣本中提取cfDNA，通過90個基因的NGS panel進行前列腺癌相關突變檢測。比較IDC-P陽性和陰性病例不同基因的突變頻率。
結果：幾乎所有的致病胚系突變均來自IDC-P患者[15/10 4(14.4%)vs 1/35(2.9%)，P=0.064]。在IDC-P陽性患者中均發現致病胚系BRCA2突變[10/10(9.6%)vs.0/35(0.0%)，P=0.057]。此外，在體細胞突變方面，IDC-P患者EGFR[30/104(28.9%)比2/35(5.7%)，P=0.005]、KMT2C[20/104(19.2%)比1/35(2.9%)，P=0.019]和NCOR2[19/104(18.3%)vs0/35(0.0%)，P=0.006]的突變率要高得多。在IDC-P患者中發現3個EGFR高頻率突變位點，即p.L861Q(12/104，11.5%)、p.L858R(11/104，10.6%)和p.G719A/C(12/104，11.5%)。這些突變位點已被證明與EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療肺癌的療效有關。
結論：IDC-P患者突變頻率高，適合進行胚系突變系和體細胞突變檢測。IDC-P陽性患者多發生胚系DDR和體細胞EGFR突變。這些突變在IDC-P患者的治療靶點上有很大的潛力，但還需要進一步的驗證。研究資助項目：國家自然科學基金資助項目(自然科學基金81974398，81672547，81402110，81272820)；四川省科學技術支持計劃(2015SZ0142)；西部C區優秀學科1.3.5項目。
229. Review of the real-world prevalence of mHSPC, nmCRPC, mCRPC, and gene alterations associated with HRR in prostate cancer (PC).
真實世界前列腺癌中mHSPC、nmCRPC、mCRPC的發病率和與HRR基因突變的相關性研究的綜述。
First Author: Neal D. Shore, Carolina Urologic Research Center, Myrtle Beach, SC
背景：前列腺癌的臨床發展過程十分迅速。新型內分泌藥物(NHA)在轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)、轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)中已被證實有臨床療效。鑑於精準醫學的發展，治療流程發生了轉變，最近報道的Ⅲ期PROFOUND研究支持更新現階段對基因檢測有限的臨床推薦。對於患者的患病機制及其比例需要更深刻的理解以支持患者的治療。本研究目的是回顧總結已發表的關於mHSPC、nmCRPC、mCRPC發病和HRR基因突變相關性的文獻。
方法：在OVID的9個數據庫中進行了一項系統文獻檢索，獲取發表於2009年1月至2019年5月的關於mHSPC、nmCRPC、mCRPC和HRRm的全球流行病學和臨床治療趨勢的英文文獻。系統檢索後找到4732篇文獻。灰色文獻檢索包括2014-2019年間的10篇會議記錄。
結果：共244篇觀察性研究符合納入標準，4項研究報告了mCRPC的流行病學，3篇關於nmCRPC，0篇關於mHSPC。這些文獻中mCRPC和nmCRPC評估後的流行病學為每100例PC患者中各自1.6–2.1 和 1.1–2.1例患者。有13篇文獻對HRRm進行了研究，其中組織和血液樣本的二代測序是最常用的方法。在所檢測的HRR基因改變中，BRCA2基因突變頻率最高，其中胚系基因突變率和體細胞基因突變率分別為每100例PCa患者中有4.5-9.3和1.1-15.1例。其它高頻的HRR基因突變為ATM、BRCA1、CHEK2的胚系基因突變。
結論：評估mHSPC、nmCRPC和mCRPC的流行病學的數據有限，可量化相關人群的疾病負擔，這表明美國治療指南更新後文獻發表滯後。該綜述還表明，HRR基因突變，特別是BRCA2，在前列腺癌中普遍存在，這與最近PROFOUND研究發表的數據一致。
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