瑞德西韋3項臨床試驗結果出爐。 （IC photo/圖）
備受關注的抗病毒藥瑞德西韋，2020年4月30日迎來被“刷屏”的一天。在不到12個小時裡，連續3項臨床試驗結果相繼出爐。
消息首先來自美國國立衛生研究院（NIH）——瑞德西韋的臨床試驗“數據積極”。白宮頂級傳染病專家安東尼·福奇（Anthony S. Fauci）在白宮記者會上稱，瑞德西韋在縮短新冠肺炎患者的康復時間方面具有“明確、顯著和積極的作用”，它將為新冠肺炎患者帶來新的治療標準。
據《紐約時報》報道，瑞德西韋預計最早於5月5日獲得緊急批准。吉利德科學公司CEO丹尼爾·奧戴錶示，公司已經準備了五萬多個療程的實驗性藥物，將在美國監管機構批准其緊急使用後立即發貨。瑞德西韋是吉利德科學公司的在研藥品。
受此消息影響，截至美股當天交易日收盤，吉利德報83.14美元/股，股價上漲了5.68%。
同樣在4月30日凌晨，權威期刊《柳葉刀》在線發佈了瑞德西韋在中國的重症患者試驗結果。但研究顯示，瑞德西韋沒有達到研究方案設計的預期療效。
“雖然本試驗的結果沒有統計學意義，但不意味瑞德西韋失去了研究價值，只能說明該藥物在我們設定的條件下，在目標人群中未達到研究方案設計的臨床效果。”主導這項研究的中日友好醫院副院長曹彬課題組公開表示。
目前，其他國家也正在開展多項瑞德西韋的臨床試驗。
“從幾個研究來看，瑞德西韋在治療新冠肺炎方面有一些共同趨勢：它確實有一些療效，但不是特效藥；沒能降低死亡率，但對縮短病程有幫助。”一家外企負責臨床試驗的人士告訴南方週末記者，如果將來獲批進入臨床，人類對付新冠病毒的武器庫可能會多一件武器。
國外兩項研究有“積極數據”
第一項試驗結果是來自吉利德公司的官宣。這是一項3期臨床試驗，治療住院的重症新冠肺炎患者。研究把患者分為兩組，一組以5天作為一個療程，另一組以10天作為一個療程。試驗結果表明，無論是接受5天還是10天的療程，臨床改善是相似的。
“如有可能使用較短的療程，我們將在很多方面獲益。”吉利德公司解釋，患者可以更早出院，醫療資源可以減負，更多的藥物可以提供給其他有需要的患者，“在疾病大流行時期，這些至關重要。”
第二項試驗結果，由美國國立衛生研究院（NIH）旗下的美國過敏和傳染病研究所（NIAID）發表，入組標準為18歲以上、經核酸檢測確認的成年新冠患者。這項臨床試驗從2月開始，設置了隨機、雙盲、安慰劑對照組。
隨機雙盲對照試驗被公認為是最高證據等級的臨床研究，它有很多不確定因素，卻是評價潛在藥物價值的金標準。
對包含1063名患者的初步數據分析結果表明，接受瑞德西韋治療的患者康復時間比接受安慰劑治療的患者快31%。具體而言，瑞德西韋治療組患者的中位康復時間為11天，而安慰劑治療組患者為15天。
這也是瑞德西韋這款備受關注的抗病毒藥物，首次在含有安慰劑對照組的隨機雙盲試驗中，表現出統計顯著療效。
分析結果還提示，瑞德西韋可能提供生存獲益——瑞德西韋組的死亡率為8.0%，安慰劑組為11.6%。但這一數據未達到統計學意義。
安東尼·福奇在前述白宮的新聞發佈會上表示，“雖然31%的改善幅度不是很大，但是這是一個重要的概念驗證結果。它表示瑞德西韋具有阻斷新冠病毒（增殖）的能力。”
中國研究：無明顯益處
4月30日凌晨，權威醫學期刊《柳葉刀》公佈了這項臨床試驗的數據。與對照組相比，重症患者在好轉時間、病死率或病毒清除時間等方面，都沒有表現出顯著的改善。
2月6日，武漢10家醫院啟動了瑞德西韋針對重症患者的臨床試驗。原本，這項臨床試驗計劃入組重症患者453例，但3月12日後，由於武漢疫情得到控制，研究再未篩選到合格的受試者。在數據安全和監控委員會的建議下，研究者停止了臨床試驗。最終，該項試驗共入組了237例受試者。
這項研究對病例入組時的發病時間有嚴格要求，第一次用藥在起病之後的12天內。曹彬課題組表示，到了研究後期，有人建議他們放開發病時間的限制，但本著科學性優先、兼具可行性的原則，研究者對患者進行了排查分析，發現當時較多患者已經處於恢復期，即使放開時間限制，也難以擴大入組，還將對藥物臨床試驗的結果評價造成困難。
瑞德西韋並未顯著降低患者病死率。237例重症患者中，瑞德西韋組患者病死率為13.9%，對照組的病死率為12.8%。在病毒載量這一重要指標上，無論是上呼吸道還是下呼吸道，瑞德西韋和安慰劑都沒有差異。
藥物副作用方面，瑞德西韋組的不良反應發生率為66%，比安慰劑組的略高2個百分點。試驗開始後，共有22名患者因不良事件提前退出，其中瑞德西韋組18人，安慰劑組4人。曹彬課題組表示，這些不良事件可能主要與疾病進程本身相關，並不一定與試驗藥物有關。
不過，瑞德西韋在治療疾病症狀出現不足10天的患者時，縮短了他們臨床改善的時間。這一數據是否有臨床意義，需要結合其他臨床試驗的結果來看。
三項試驗，為何得出相反結果？
NIAID和曹彬負責的，是瑞德西韋僅有的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。
為何瑞德西韋的三個臨床試驗，會得出兩種相反的結果？“研究終點不同導致了結果的差異，此外，中國的研究設計更嚴格。”曹彬課題組公開表示，研究終點指標的不同導致兩項試驗並不具有可比性。
曹彬稱，中國試驗的療效評價主要指標是患者臨床改善時間，次要指標包括28天病死率、隨機後的第7、14、21和28天6等級分佈、住院時間和機械通氣時間等；美國NIAID的臨床試驗剛開始時也是類似的主要指標，不過在3月20日改成了康復時間。
愛丁堡大學醫學統計學教授、臨床研究中心主任約翰·諾里（John Norrie）在《柳葉刀》發表在線文章評論中國臨床試驗稱，“該試驗的雙盲、安慰劑對照、多中心、隨機的研究設計是很好的，進行得也很好。但試驗提前結束，缺乏顯著的統計學意義，所以無法得出確切的結論。既不能證實瑞德西韋至少能產生一定的臨床效果，也無法排除瑞德西韋的有效性。”
曹彬課題組表示，一個新藥有效性的確定，需要在不同階段開展多個臨床試驗。也就是說，不同的研究團隊在相似或相同的情況下進行研究，並得到相似或相同的結果，才能確認瑞德西韋是有效還是無效。“我們的研究結果，對後續或正在開展的臨床試驗具有重要的參考和借鑑價值。”
南方週末記者 馬肅平
