作者：未名腦腦
一直以來科學界的主流觀點認為，ApoE4是阿爾茨海默重要的風險基因，攜帶者的發病率是未攜帶者的數倍。不過斯坦福大學醫學院最新的一項大型研究卻發現，攜帶阿爾茨海默氏症高風險基因的人，如果也攜帶另外一種基因變異，而這種基因變異在某種程度上可以起到保護作用，從而保護攜帶者免受阿爾茨海默疾病的影響。這些發現還可以幫助阿爾茨海默藥物開發人員更好地確定臨床試驗參與者和治療方法。這項研究結果於4月13日發表在《JAMA Neurology》上。
在中國約有1000萬阿爾茨海默患者，美國約有500萬患者，其中65歲以上的人的發病率約十分之一，而85歲以上的人的發病率將近50%。目前僅有為數不多的幾個藥物可以稍微減慢認知症狀的惡化，但是至今為止尚無有效的藥物可以阻止阿爾茨海默疾病的進展或延長患者的生命。
阿爾茨海默氏症的標誌是腦內澱粉樣斑塊的聚集，該沉積物或斑塊由一種稱為β-澱粉樣蛋白的蛋白質組成。澱粉樣斑塊的聚集早於臨床症狀出現之前的10-20年。通過分析腦脊髓液中的β-澱粉樣蛋白水平和TAU蛋白質水平，以及通過影像學成像檢測大腦中的阿爾茨海默氏斑塊的形成，能夠早期預測阿爾茨海默氏症的發生。
引起阿爾茨海默氏病的原因尚不清楚。不過有一些風險因素是共識的，比如年齡。另一種風險因素就是風險基因，其中最有名的一種基因變異體是ApoE4，它在阿爾茨海默症患者中的出現率是未患這種疾病的人的三倍多。
上述研究的資深作者、斯坦福大學記憶障礙研究中心主任、醫學博士Michael Greicius表示說：“雖然15％的健康人攜帶有ApoE4基因變異，但在阿爾茨海默氏病患者中的出現率卻高達50%。攜帶來自父母單方的一份ApoE4基因，其疾病的發病風險是非攜帶者的三倍到四倍。如果攜帶來自父母雙方的ApoE4基因，則發病風險會增加十倍以上。”
但是並非所有的ApoE4攜帶者都會發展阿爾茨海默氏病。Greicius博士同時解釋說：“擁有ApoE4基因會使您發病的年齡降低五到十年。但是事實證明，並非所有的ApoE4攜帶者都註定會發展成這種疾病。”研究發現，即使擁有兩個ApoE4拷貝也不能確保一個人一定會患上老年痴呆症。其中一些攜帶者的年齡高達85歲到90歲，但是他們並沒有任何症狀。
為了解釋上述現象，Greicius博士和他的同事專注於一種名為klotho的蛋白質的基因變異。高klotho血液水平表達可以預測動物的壽命。為了評估klotho變異狀態與ApoE4相關的阿爾茨海默氏病風險之間的關係，研究人員通過公開獲得的數據庫，對22748例有或沒有阿爾茨海默氏病症狀的ApoE4攜帶者進行了數據分析。所有受試者年齡均在60歲以上。
研究發現，在這個ApoE4攜帶者群中，攜帶單一拷貝的klotho基因變異，就可以將阿爾茨海默氏症的風險降低30％。 而且通過影像學分析，klotho基因變異還降低了尚未發展為痴呆症的ApoE4攜帶者大腦中的β-澱粉樣蛋白負擔。基於上述研究成果，對ApoE4攜帶者的klotho狀況進行基因檢測，可以更好地預測ApoE4變異人群中阿爾茨海默氏症的風險。
此外，製藥公司希望在臨床試驗中排除具有klotho拷貝的患者，以最大程度地提高接受或不接受實驗治療的ApoE4陽性參與者之間的結局對比。之前的這些藥物試驗通常優先招募易患阿爾茨海默氏症的ApoE4攜帶者，以使其更容易在較短的時間內檢測到實驗藥物的有效性。通過新研究中確定的klotho變體基因，可能找到即使攜帶ApoE4基因但避免了老年痴呆症認知衰退的潛在參與者，研究人員可以更清楚地瞭解測試藥物的價值。
Greicius博士說，更多地瞭解這些保護性基因變體的工作方式，可以幫助人們對ApoE4的認知衰退作用有更深入的瞭解。而且重要的是，它可以幫助研究人員將實驗治療藥物的靶點歸零。
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未名腦腦
專注於大腦認知科學、腦健康和心理健康大眾科普。創作團隊來自於美國伯克利大學、美國賓州大學，北京大學、清華大學、北京師範大學、首都醫科大學等國內外大學碩博。
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