聚焦病毒性、神經性疾病藥物研發,乙肝創新葯進入臨床試驗

中國是乙肝大國,全世界大約1/3的乙肝攜帶者都在中國,在柳葉刀一篇題為《乙肝在中國》的文章中寫到,中國生活著1.2億乙肝病毒攜帶者。

從病毒的視角來看,乙型肝炎病毒(HBV)無疑是人類歷史上演化最成功的病毒之一,沒有埃博拉病毒那樣的高致死率(讓宿主短時間內死亡卻阻斷了傳播源),能長期潛伏在患者體內,甚至出現無症狀感染者,方便病毒擴大傳播。

在乙肝患者的一生中,約有20%至30%的概率進展為肝硬化或肝癌,而在全球肝硬化和肝癌患者中,由乙肝引起的約佔30%至45%,中國的這兩個比例更是高達60%和80%。

對於乙肝,目前尚無能夠將其完全功能性治癒的藥物,市面上的一線藥物以替諾福韋(TDF)和恩替卡韋(ETV)為代表,卻大多需要患者終身用藥,無法徹底清除乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)。甚至有文獻表明,接受ETV、TDF等高效核苷(酸)類似物(NA)抗病毒治療後的患者,仍有10%至20%有纖維化進展,血液循環或肝組織中依舊存在低劑量的乙型肝炎病毒(HBV),致使患者難以停藥,且易產生耐藥性。

如果時間往後推移20年至30年,那麼中國現在的乙肝病毒攜帶者會逐步發展成慢性乙肝患者,合理估計那時中國的慢性乙肝患者人數會保持在2000萬以上,每年的醫療支出大於2000億,而現有的乙肝藥物和疫苗難以滿足其巨大的市場需求。

乙肝患者的曙光:從阻止HBV複製到提高個體免疫,摯盟醫藥多管線佈局聯合用藥

在這樣一個大環境下,摯盟醫藥的誕生為乙肝患者徹底擺脫HBV困擾帶來了可能。針對乙肝患者存在的三大問題, 即體內HBV病毒載量高、乙肝表面抗原水平高、患者免疫能力低下,摯盟醫藥制定了相應的三種策略的管線佈局,從三方面攻克乙肝。


針對乙肝患者體內HBV病毒載量高的問題,摯盟醫藥正在研發一款新型核衣殼抑制劑,這是一種吡唑類小分子(First in class),能夠有效地阻止HBV在患者體內複製,降低病毒載量,提高乙肝的功能性治癒率。


核衣殼是指病毒蛋白質衣殼和衣殼中心包含的病毒核酸的合稱,在病毒的複製過程中,HBV進入細胞內後會先“脫掉”衣殼,將遺傳物質暴露出來進行大量複製,然後形成新的核衣殼達到複製擴散的目的。


摯盟醫藥研發的核衣殼抑制劑能夠加速HBV衣殼的形成,在HBV的遺傳物質還未被包裝到衣殼內時便已經完成了HBV衣殼的組裝,致使形成了一個個不帶HBV遺傳物質的“空殼”,達到抑制HBV體內複製的目的。


該種抑制劑對各種突變的HBV病毒 (包括對其它在研的HBV 核衣殼抑制劑有抗性的病毒)均有較高的抗病毒活性,目前摯盟醫藥正在開展臨床試驗。摯盟醫藥創始人陳煥明博士向動脈網透露,已完成的兩組雙盲試驗顯示,受試的健康志願者口服給藥後,藥物在血液中的暴露量很高,優於其它在研藥物,並且展示出更好的安全性。


聚焦病毒性、神經性疾病藥物研發,乙肝創新藥進入臨床試驗

摯盟醫藥的臨床管線(圖片截自官網)

除了進展最快的核衣殼抑制劑臨床管線,摯盟醫藥在攻克乙肝上還佈局了抑制乙肝表面抗原(HBsAg)管線和免疫調節劑TLR8管線,都進入了臨床前研究階段。其中乙肝表面抗原釋放抑制劑(HBsAg管線)主要解決乙肝患者HBsAg水平高的問題。HBsAg的血清清除又被定義為“功能性治癒”,HBsAg抑制劑能夠用以降低乙肝患者的HBsAg水平。


TLR8激動劑(TLR8管線)是一種小分子免疫應答調節劑,能夠活化樹突細胞和自然殺傷細胞從而提高人體免疫力,適應症不僅侷限於乙肝,還在抗癌治療中也廣泛應用。這是一種新型的治療策略,可普遍用於治療RNA病毒感染,是摯盟醫藥作為實現乙肝功能治癒的第三個策略。


創始人陳煥明博士表示,摯盟醫藥在攻克乙肝上的三種策略,是著眼於未來以新的方式進行聯合用藥。

硬實力團隊:曾推進多個新藥上市,佈局癲癇等神經疾病領域

摯盟醫藥創始人陳煥明博士是藥物發現和藥物化學領域的專家,曾任中、美多家知名藥企研發高管,成功主導過多個新藥項目上市,具有豐富的新藥研發、管理經驗以及強大的資源整合、商業化能力。


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摯盟醫藥創始人 陳煥明博士


陳煥明博士在結束馬里蘭大學博士後研究後,便進入了國際知名藥企Valeant Pharmaceutical International從事抗病毒、神經性疾病等相關藥物的研發,並在這裡奠定了他後來創建摯盟醫藥的研發管線方向;陳煥明博士在其職業生涯中,領導了10多種抗病毒、抗癌、中樞神經系統和炎症等藥物的臨床前和臨床產品的發現和開發,(參與)撰寫了36篇研究論文,擁有40多項專利。


除了陳煥明博士,摯盟醫藥的另一位聯合創始人張志軍博士在藥物發現和開發方面也擁有豐富的經驗。在參與創辦摯盟醫藥之前,曾擔任賽諾菲亞太研發中心病毒研究主管超過7年,主導該地區的所有抗病毒研究活動。同時,張志軍博士還曾是美國俄克拉何馬大學健康科學中心(OKHSC)的副教授,對多種抗病毒和抗細菌產品進行了臨床前和臨床研究,名下擁有20多篇科學論文和眾多專利。有趣的是,陳煥明博士與張志軍博士曾經同時供職於Valeant Pharmaceutical International,並曾有過項目合作經歷。


摯盟醫藥創始團隊具有豐富的新藥研發成功經歷。其中抗通風藥物雷西納德以12.6億美元轉讓給阿斯利康,並在2015年上市;治療癲癇的新一代鉀通道開放劑以1.5億美元轉讓給葛蘭素史克;治療腫瘤的MEK抑制劑以4.07億美元轉讓給拜爾醫藥。


摯盟醫藥目前佈局了神經疾病領域的相關管線,正在進行第三代鉀通道(KCNQ2/3)開放劑研發,用於治療包括癲癇、疼痛、抑鬱在內的神經性疾病。其中適應症為癲癇的管線進展最快,已經進展到了IND申報研究階段。


癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”,是大腦神經元突發性異常放電,導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。KCNQ2/3通道對大腦細胞興奮性起重要調節作用。瑞替加濱是首個經FDA批准的神經元KCNQ2/3鉀通道開放劑,用於治療現有抗癲癇藥物無效的難治性癲癇患者。由於存在皮膚變藍色等色素沉著問題和視力喪失的潛在風險,瑞替加濱於2017年退出市場。


在基於細胞和動物的試驗中,摯盟醫藥的KCNQ2/3鉀通道開放劑作用強於瑞替加濱,並且在廣泛的癲癇和疼痛動物模型中非常有效。與瑞替加濱相比,摯盟醫藥的鉀通道開放劑首先提高了藥劑的化學穩定性,防止色素沉積;其次,增加了代謝穩定性,讓藥劑從原本的一天三次給藥變成一次給藥;然後,通過提高藥物通過血腦屏障的透過率,減少藥物的外周分佈,增加安全性;最後,提高了藥物的活性,減少了用藥劑量。

據悉,摯盟醫藥已經完成了天使輪和pre-A輪融資,並且近期已經啟動了A輪融資,融資所得主要用於推進HBV核衣殼抑制劑完成臨床一期試驗,以及其他管線項目的IND申報研究。


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