TMB，Tumor Mutation Burden，即腫瘤突變負荷，是指基因中發生錯誤的密碼總量。腫瘤突變負荷越高，那麼可能相應的腫瘤相關的致癌突變越多，腫瘤的個性就越突出，越不同於正常細胞。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質。這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。
顯然，想要使用免疫治療的病人都應該考慮進行TMB檢測預測療效，畢竟PD-1整體的治療費用高昂，根據檢測結果指導用藥更合理。
TMB預測免疫療效的臨床研究
2019年《Nature Genetics》上發表了一項大型研究，結果顯示：高TMB和總生存期（OS）之間存在著顯著關聯，對多種癌症類型的免疫檢查點抑制也存在響應。該研究認為，TMB可以作為潛在的泛癌生物標誌物。
研究方法
該研究使用MSK-IMPACT二代測序分析了1662例患者接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的晚期癌症患者和5371例非ICI治療患者的臨床和基因組數據。
接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，9%接受了抗CTLA-4免疫治療，76%接受了抗PD-1 / PD-L1免疫治療，16%接受這兩種免疫治療方案的聯合治療。其中，1446名（94%）患者患有IV期或轉移性疾病。
中位隨訪時間為19個月。在該研究中，TMB定義為腫瘤組織每兆鹼基中突變的總數。
研究結果
研究發現，較高的TMB與更好的OS相關（HR 0.985；95%CI，0.979-0.991）。
先前對少數幾種特定類型癌症（例如肺癌和黑色素瘤）的研究表明，TMB可能是免疫治療反應的預測指標。即使從該研究的分析中移除了黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）患者，TMB和OS之間的關聯仍然顯著，表明在大多數癌症中，TMB越高的患者，對免疫檢查點抑制的應答反應就越好。
此外，研究還顯示，預測免疫治療效果的TMB因癌症類型而異 。在神經膠質瘤中，較高TMB水平患者的治療效果反而不如TMB較低的患者。
一些較小樣本量的腫瘤可能沒有達到顯著性。每種癌症都有自己的突變閾值來定義高TMB，不同癌症類型不太可能存在一個定義高TMB的通用值來預測免疫檢查點抑制劑治療在所有癌症類型中的臨床獲益。例如，結腸直腸癌（CRC）高TMB臨界值為52.2 / Mb ，膀胱癌的為17.6 / Mb，黑素瘤的為30.7 / Mb，非小細胞肺癌的為13.8 / Mb。
其次，TMB與非小細胞肺癌、黑素瘤、食管胃癌、鱗狀細胞癌頭頸部細胞癌、腎細胞癌的無進展生存期和客觀緩解率之間也存在顯著相關性。
最後，在5371例腫瘤用MSK-IMPACT測序但未接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，較高的TMB和OS之間沒有關聯，表明TMB高的患者生存率的提高，完全得益於免疫治療檢查點抑制劑。
研究結論
研究表明，高TMB與更好的OS相關，在大多數癌症中，TMB越高，對免疫檢查點抑制的應答反應就越好。這項研究是迄今為止規模最大、最全面的關於TMB預測腫瘤免疫治療的療效的研究，為TMB適用於更多類型的癌症提供了有力證據。
什麼樣的病人有必要檢測TMB？
國外某教授曾分析過來自167種癌症的10萬份腫瘤組織標本的數據，結論是如下20種癌症，TMB高的概率超過10%，非常值得去測一測：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、瀰漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌。
如何檢測TMB？
目前，國內外的公司基本採用的都是選擇數百個與癌症發生機理以及靶向藥物治療密切相關的基因，精準測量基因突變、擴增、融合等變異。檢測結果可以用來指導靶向藥物選擇，又可以用來作為抽樣調查的標本，從而推算出來病人TMB的高低。一般認為：TMB超過20個突變/Mb（Mb代表的就是每百萬個鹼基），就是高。低於10個突變/Mb，就是低。
TMB檢測針對EGFR、KRAS、ALK、BRAF、MET、ERBB2（HER2）、NRAS、KIT、PIK3CA等＞500個腫瘤相關基因全部編碼區域。檢測範圍包括基因編碼區單核苷酸位點變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷貝數變異（CNV）等突變類型。
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