2020年3月9日，瑞士Numab Therapeutics AG公司（以下简称“Numab公司”）宣布完成2200万瑞士法郎B轮融资，三生国健以1500万瑞士法郎领投。作为scFv（人源化单链抗体片段）药物的先行者，Numab公司拥有scFv改造的scFv-λcap核心技术以及基于此技术构建的MATCH (Multispecific Antibody-based Therapeutics by Cognate Heterodimerization)双特异性抗体/多特异性抗体平台。
兔单抗筛选技术作为MATCH平台新序列发现的源头和基础，因其广泛的抗体谱以及更好的特异性和亲和力等优点，在平台构建过程中起到了至关重要的作用。
谈到兔单抗技术的发展，还得从20年前说起。上世纪90年代朱伟民博士等解决了兔杂交瘤细胞培养的技术瓶颈，使兔单抗筛选成为现实。2001年朱伟民和余国良基于该技术创立了Epitomics公司，2012年Epitomics公司被英国Abcam公司以1.7亿美金收购，如今成为服务无数科研单位的RabMab®兔单抗技术平台，这也是目前全球唯一使用融合兔杂交瘤技术开发兔单克隆抗体的专利技术平台。
在服务科研客户的同时，近些年兔单抗以其丰富的抗体表达谱，稳定的批次差异，高效可控的大规模重组生产体系，逐渐被很多生物技术公司认识并且接受，尤其在药物临床开发，伴随诊断，细胞治疗等领域越来越受到业界的认可。
Abcam 兔单抗（RabMab®）开发平台
伴随诊断
早在1998年，赫赛汀及其伴随诊断试剂获FDA批准上市，直到2014年7月FDA发布了伴随诊断测试的指南性文件，行业得到迅速发展。从FDA到NMPA,“one drug，one assay”也逐渐成为一种趋势。数据显示，从2000到2015年，有伴随诊断的靶向药物客观应答率为 41%-80%，而无伴随诊断的药物客观应答率仅为 7%-45%。最常见的肿瘤伴随诊断检测靶点包括EGFR、ALK、HER-2、PD-L1等。
以肿瘤免疫PD-1/PD-L1为例，抗体药物的临床应用需要按PD-L1表达分层，而目前临床诊断级别评估肿瘤组织PD-L1表达水平则是使用免疫组化（IHC）方法。国际肺癌研究协会（IASLC）在2017年11月发布的蓝印二期（Blueprint Phase 2）报告结果显示，目前国外5种最具有代表性的PD-1/PD-L1单抗药物都有相对应的PD-L1伴随/补充诊断抗体，以帮助判断患者是否能从相应的抗体药物治疗中获益。其中除了Keytruda的伴随诊断克隆22C3是鼠单抗外，其余四个（28-8，73-10，SP142，SP263）的开发均基于RabMab®兔单抗平台。
其原因在于，兔单抗的高信噪比在IHC检测中的天然优势深受临床病理医生的亲睐，尤其对于用作伴随/补充诊断的免疫检查点靶点蛋白的IHC检测，选择高特异性的兔单抗无论对于临床期病人入组选择还是将来指导用药，都是极其关键的。
截止目前，美国FDA目前已批准14个诊断用途的兔单抗相关产品。作为主要原材料供应商，Abcam公司的EP克隆和Roche公司的SP克隆一直以来广受业界好评。其中有7个EP克隆已通过FDA 获批为体外诊断三类试剂，包含上述的两个PD-L1克隆28-8和73-10。在国内，继DAKO 22C3 PD-L1伴随诊断试剂盒获批后，第二款Dako 28-8 PD-L1诊断试剂盒也于2019年12月13日获得NMPA获批。
Blueprint Phase 2中5个PD-L1克隆抗体
抗体药物筛选和验证
即便经过了人源化甚至全人源化改造，抗体药物依然不可避免的呈现一定的免疫原性，或将导致疗效降低甚至引发严重不良反应。如辉瑞PCSK9抗体Bococizumab即在上万人Ⅲ期临床后因免疫原性强影响药代和药效而被迫中止。因此，在临床前/临床研究中，选择合适的抗药抗体（ADA）进行免疫原性分析；特异的中和/非中和抗独特型抗体（Anti-ID），进行药代动力学（PK）和药效动力学（PD）测定将在很大程度上影响到药物开发的进程。
在Anti-ID开发方面，兔抗相较于传统鼠源抗体也有其得天独厚的优势：首先，兔单抗结构更简单，只有IgA、IgG、IgE、IgM，没有IgD，且IgG也不像人、小鼠的IgG分为不同亚型，只有IgG一个亚型；其次，兔子拥有独特的抗体B细胞库生成机制，可以产生极为多样化的抗体；再次，基于兔抗双重熟化机制，其生成的单抗亲和力较同靶标鼠单抗高10-100倍，特异性强；最后，更全面的脂质和糖脂抗原提呈使得兔抗拥有更加广谱的抗原结合位点。
兔抗比鼠抗具有更大的优势
兔单抗药物前体
稀有抗原识别表位往往是更具价值的抗体成药相关表位，针对同一免疫原，兔单抗筛选平台的表位的丰富度通常远超鼠抗。受兔杂交瘤技术和人源化、稳定性优化等技术的制约，兔单抗药物的发展不如小鼠抗体快。然而，经过二十多年的发展，技术瓶颈已经基本攻克。前不久的首个兔源scFv单抗药物BEOVU
®获得FDA批准，用于治疗湿性老年黄斑变性（AMD），而BEOVU®是由Epitomics公司开发的VEGF兔抗体经过转让、优化和收购，最终演变而来。此外，另一家兔单抗药物研发公司Alder于2019年9月被灵北制药以19.5亿美元的价格收购，并在2020年2月上市了全球第二款兔抗体药物Vyepti，用于预防性治疗成人偏头痛。Beovu和Vyepti的获批预示兔抗体成药已经进入新纪元，极大的丰富了抗体药物的前体发现平台。结语
Epitomics公司的创立和发展几乎贯穿了整个兔单抗技术的演变历程。Abcam在收购Epitomics之后继承并发展了此项专利技术，现拥有兔杂交瘤（Hybridoma）、B细胞克隆（B-cell cloning）以及基于二代测序技术（NGS）的三大兔单克隆抗体（RabMab®）开发平台，全面契合药企各种需求，例如免疫组化抗体开发、抗体药物筛选及验证（ADA/PK/PD抗体开发），抗体药物前体发现(Drug candidates discovery)等。我们共同期待兔单抗技术继续发挥其独有的优势，创造新的辉煌。与您携手， 共创未来 。
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