主编按语
中国原发性肝细胞癌（HCC）占全球近一半，并且绝大部分属于晚期，失去手术切除机会。TACE、消融等局部治疗适合部分患者，大部分HCC需要内科治疗。目前晚期HCC可选用靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等治疗，近来免疫检查点抑制剂（ICI）联合靶向药物治疗使晚期HCC患者的生存时间获得显著延长，其可能成为晚期HCC的标准治疗。
免疫治疗是癌症治疗的一个里程碑，在许多恶性肿瘤显示出良好的疗效。然而，ICI药物表现出与化学药物、靶向药物明显不同的免疫相关毒性( irAEs)，并且还会引起一些罕见 irAEs。这对临床医生和护士在临床实践中提出了挑战。作者指出医护人员应熟悉常见irAEs的临床表现，同时对免疫治疗过程中出现无法解释的罕见各器官系统病变，应予以高度警惕和重视，积极请各学科专家会诊，尽早诊断和及时处理是irAEs治疗的关键。
胰腺癌是消化道肿瘤较为常见难治的恶性肿瘤，其一部分患者是由胰腺囊性肿瘤(PCN)转化生成。然而，目前PCN分类复杂，其诊断和治疗缺乏标准。作者对PCN在鉴别诊断、治疗方面进行了详细阐述，指出采取可靠的诊断手段和有效的治疗方法是改善预后的关键，分子基因诊断可能成为PCN未来的有效鉴别诊断方法。
执行主编
张述 教授
博士、主任医师、博士生导师、山东第一医科大学附属肿瘤医院，山东省肿瘤医院消化肿瘤内一科主任、英国利物浦大学肿瘤生物学博士、山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会主任委员、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、中国抗癌协会肿瘤营养专家委员会委员、山东省抗癌协会常委、中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员。
刘臻
医学硕士研究生、山东第一医科大学附属肿瘤医院，山东省肿瘤医院消化内科，主要从事消化道肿瘤内科治疗方面的研究工作。
第三篇
执行主编张述教授推荐——
刘臻：胰腺囊性肿瘤诊断和治疗的研究进展
正文
胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm,PCN）以胰管或腺泡上皮细胞增生、分泌物潴留形成囊肿为主要特征。多数PCN患者前期无症状，但随着肿瘤增大会压迫临近器官，出现上腹不适、疼痛或腹部肿块，少数患者可出现梗阻性黄疸、消化道出血或急性胰腺炎等晚期表现，往往失去手术机会。其中导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms,IPMN）可出现反复发作的胰腺炎，病程长者可出现脂肪泻、糖尿病和体质量下降等胰腺内外分泌功能减退的症状。目前PCN诊断和治疗存在争议，本研究从临床病理、诊断、治疗方面对PCN进行阐述。
一、临床病理分类
根据临床病理，PCN主要分为以下4种：IPMN、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）、浆液性囊性肿瘤（serous cystic neoplasms，SCN）和实性假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary neoplasms，SPN），其中浆液型为良性病变，而黏液型往往有恶变倾向。IPMN、MCN和SCN较常见，多发生于中老年患者，IPMN发病率无性别差异，而MCN和SCN多见于女性。SPN较罕见，多发生于年轻女性。
1. 导管内乳头状黏液瘤
IPMN约占70%的PCN，好发于胰头和钩突部。依起源部位可分为主胰管型导管内乳头状黏液瘤（MD-IPMN）、分支型导管内乳头状黏液瘤（BD-IPMN）和混合型导管内乳头状黏液瘤（MT-IPMN）。影像学显示，MD-IPMN仅累及主胰管，使主胰管呈节段性或弥漫性扩张；BD-IPMN为主要累及分支胰管的单灶或多灶的囊肿，可累及主胰管，但不伴主胰管扩张；MT-IPMN同时累及主胰管和分支胰管，表现为MD-IPMN和BD-IPMN两者的特征。IPMN按病理学特征分为胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型4种亚型，其中胰胆管型预后最差，嗜酸细胞型预后相对较好。
IPMN经超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）的细胞学检查可见柱状上皮细胞异型性变化。基因突变包括KRAS、GNAS、Tp53、BRAF和PIK3CA、p16、SMAD4和PTEN基因缺失等。KRAS突变常见于IPMN胰胆管型、胃型和肠型，而GNAS突变主要发生在IPMN肠型，≥80％的IPMN中miR-155和miR-21高表达。高级别异型性IPMN患者HMGA2蛋白浓度高于低级别异型性患者。
2. 黏液性囊性肿瘤
MCN占11%～18%的PCN，常单发于胰体或胰尾。肿块平均7~10 cm，可累及主胰管。影像可见MCN呈单囊或多囊的巨囊样外观，囊壁较厚，可见壁结节和外周蛋壳样钙化，囊内直线型或曲线型分隔。MCN细胞学表现类似于IPMN，病理检查可见独特的卵巢样基质，含致密细胞、雌激素受体和孕激素受体。MCN患者早期有KRAS突变，晚期有TP53、SMAD4、PIK3CA、RNF43和p16/CDKN2A基因突变。
3. 浆液性囊性肿瘤
SCN占10%～16%的PCN，常见于胰体或胰尾。病理上SCN分为SCA、浆液性囊腺癌（SCC）和实性浆液性腺瘤等，SCA多见，包括微囊型、寡囊型、大囊型和希佩尔•林道病（VHL）相关型。微囊型SCA影像可见蜂窝样外观，囊内分隔形成多个小囊样结构（0.2～2 cm），常有中央星状瘢痕伴钙化。EUS-FNA细胞学检查可见薄层立方形上皮细胞，胞质透明且富含糖原，糖原染色阳性。可见VHL基因突变。
4. 实性假乳头状肿瘤
SPN较罕见，在PCN中占2%。SPN典型影像表现为含囊实性成分的较大肿瘤，界限分明，但也有较小病灶，表现为椭圆形或分叶状，囊壁较厚，内含固体、囊性/坏死和出血成分。8%~20％SPN患者可能出现局部侵袭、转移或复发。EUS-FNA细胞学检查可见单一形态细胞，含圆形核和嗜酸性、泡沫状细胞质及纤维血管间质，波形蛋白和α-1-抗胰蛋白酶染色阳性。SPN患者常见CTNNB1突变。
二、诊断
PCN患者初诊和随访首选MRI检查。MRI / 磁共振胰胆管造影（MRCP）在检测壁结节和分隔以及肿瘤是否与胰管相通方面比CT敏感，但与超声内镜（EUS）大致相当；此外，对PCN良、恶性鉴别的准确性相当于MDCT。CT优势在于检测囊肿内实质及囊壁或中央钙化，多排螺旋CT（MDCT）对检测钙化尤其敏感，在区分侵袭性PCN和良性病变方面具有较高的准确性（63.9％～73.5％）。研究表明，MDCT对直径> 3 cm的PCN检测优于直径≤3cm的PCN。
PCN患者在初诊或随访中发现临床或CT/MRI影像上有可疑指征（伴发胰腺炎、新发糖尿病等疾病；囊肿≥3cm、主胰管直径5～9mm、囊壁增强或增厚、＜5mm壁结节显示增强、远端腺体萎缩伴胰管径改变、血清CA199＞37U/mL和囊肿增大速度≥ 5mm/2年）时做EUS检查。EUS分辨率高，其优势在于能更好鉴别瘤性壁结节与黏液斑块。瘤性结节表现为边界不清和高回声中心，黏液斑块则表现为清晰平滑的高回声边界和低回声中心。目前关于EUS评估囊肿大小的临界值仍存在争议，有的建议囊肿≥3cm进行EUS检查，有的则建议≥2cm或≥1.5cm进行EUS检查。
当EUS确认PCN有上皮结节、主胰管扩张或可疑肿块时可行EUS FNA。EUS-FNA使用禁忌症包括经影像学检查确诊或有明确手术指征的PCN患者；有高风险出血性病灶；使用抗血小板药；囊肿与超声探头之间的距离＞10 mm。EUS-FNA最常用于区分良、恶性病变，囊液中的黏蛋白是诊断黏液性囊肿的独立预测因子，特异性接近100％，敏感性接近80％。有证据支持将非典型上皮细胞纳入阳性结果，侵袭性疾病检测的敏感性可提高至72%-83％，特异性为85%-88％。囊液癌胚抗原（CEA）可区分黏液性和非黏液性PCN，当囊液CEA<5 ng/mL时，非黏液性PCN诊断敏感性为100％，特异性为86％。当囊液CEA≥192 ng/mL时，黏液性PCN的诊断敏感性为52%-78%，特异性为63%-91%。经EUS-FNA获取囊液后可做基因检测。此外，EUS-FNA可引起腹痛、胰腺炎和囊内出血等不良反应。
近年来谐波造影增强超声内镜检查（CEH-EUS）、EUS穿刺针引导下的共聚焦激光显微内镜（nCLE）和胰管镜检查等逐渐应用于临床。CEH-EUS通过显示病灶血管的增强情况鉴别良、恶性病变，优于造影增强超声内镜检查（CE-EUS）和EUS。研究显示，nCLE可发现PCN的上皮绒毛状结构和SCA表面密集的毛细血管网，有较高敏感性和特异性。胰管镜检查对MD-IPMN诊断的准确性高于BD-IPMN，可用于MD-IPMN和慢性胰腺炎的鉴别诊断。
1. 手术
术前应慎重考虑患者年龄、身体状况和病变的恶变风险程度等，尤其是老年人和伴有合并症的患者。当SCN压迫相邻器官（如胆管、胃、十二指肠、门静脉）并出现临床症状时，才建议手术。当IPMN患者出现梗阻性黄疸、≥5mm附壁结节显示增强、实性肿块、主胰管≥10mm和细胞学检测重度异型增生或癌阳性时，建议手术。主胰管扩张是手术的重要参考指征，但对于其大小界定值有不同意见，有人认为病理类型为非胃型的IPMN在主胰管扩张≥12mm时选择手术，而胃型IPMN主胰管＜12mm时建议密切随访。MCN≥4cm时强烈建议手术。有症状或存在危险因素（如附壁结节）的MCN，无论其大小，亦建议手术。SPN首选手术切除，术后5年生存率达95%。手术方式包括胰腺肿瘤局部切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾联合或不联合脾切除术、全胰腺切除术、姑息性切除手术等。
2. 内镜下消融术
内镜下消融术适用于囊肿<4 cm、单囊或寡囊型及不与主胰管连通的患者，包括物理消融和射频消融。关于射频消融，有研究证实是可行的，不良反应发生率仅为10%。囊肿消融后仍可能发展为PDAC，因此术后应定期影像随访。消融术后可能出现胰腺炎、腹痛、门静脉血栓形成、局灶性腹膜炎、发热、囊液渗出和脾静脉闭塞等不良反应。
四、随访
随访包括MRI和/或EUS检查、临床评估和血清CA19-9检测。无临床症状而影像学诊断为SCN的患者应随访1年，1年后根据患者症状确定下一步随访计划。MCN患者囊肿<4 cm且无危险因素(如无可疑的附壁结节或症状)时，随访观察。侵袭性MCA术后每6-12个月复查CT或MRI。IPMN侵袭性癌患者术后第1年，每3个月随访1次；第2～3年，每3～6个月随访1次；之后每6个月随访1次，至少超过5年。对无手术指征，或只有1个相对手术指征且合并严重并发症的IPMN患者建议常规随访，首选MRI检查，其次为EUS检查。2017修订版FG建议IPMN<1 cm者每6个月做一次CT/MRI检查，大小无变化者则每2年检查1次。1～＜2 cm者第一年内每6个月检查1次，之后2年内每年一次CT/MRI检查，无变化者可延长至2年1次检查。2～≤3 cm者每3～6个月做1次EUS检查，无变化者延长检查间隔时间；>3 cm者每3～6个月检查1次。高度异型增生的IPMN或MD-IPMN在术后2年内每6个月随访1次，之后每年随访1次。低度异型增生者与未手术的IPMN随访方式相同。
五、结语与展望
综上所述，PCN分类复杂且各类型预后差异较大，IPMN预后最差，MCN、SCN及SPN预后均较好。联合CT、MRI、EUS-FNA等对PCN进行早期诊断，获得准确分类，并采取相应有效治疗是改善预后的关键。目前应对PCN患者进行多中心前瞻性系统性评估，从而进一步改善当前治疗策略。根据可靠的临床数据和分子标记物等实验数据完善PCN诊断标准和治疗策略，提高诊断准确率，使个体化治疗在未来成为可能。随着影像学、内腔镜检查以及分子学领域的不断发展和外科技术的渐趋成熟，PCN患者的治疗效果会进一步得到改善。
执行主编张述教授评语
胰腺癌是消化道肿瘤较为常见的恶性肿瘤，许多胰腺癌由胰腺囊性肿瘤(PCN)转化生成。然而，目前PCN分类复杂，各类型预后差异较大，其诊断和治疗存在争议，缺乏标准，比如有关EUS评估囊肿大小的临界值，有的建议≥3cm，有的则建议≥2cm或≥1.5cm进行EUS检查。本文从临床病理、诊断、治疗方面对PCN进行了较全面的阐述，建议应联合CT、MRI、EUS-FNA等对PCN进行早期诊断，获得准确分类，指出采取相应有效治疗是改善预后的关键。建议应对PCN进行多中心前瞻性系统性评估，基因诊断可能成为PCN未来的诊断手段。
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