中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
内分泌研究所 滕卫平
滕卫平，教授、博士生导师，中国医科大学内分泌研究所所长。曾任中华医学会内分泌学分会（CSE）第九届主任委员，全国甲状腺学组组长。现任CSE第十一届荣誉主任委员，亚太地区甲状腺学会现任副主席。研究方向甲状腺疾病，在国内外核心杂志发表甲状腺疾病流行病学、碘过量与甲状腺疾病、Graves病的遗传易感基因、自身免疫甲状腺疾病、妊娠与甲状腺疾病等方面学术论文300余篇，其代表性论著发表在国际著名的《新英格兰医学杂志》。2007年和2018年荣获国家科技进步二等奖两项。
甲状腺疾病是最常见的内分泌疾病之一，占人群的20%~50%。可以分类为甲状腺功能异常（临床甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症、临床甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症）、甲状腺肿瘤（甲状腺结节、甲状腺癌）和甲状腺炎症（自身免疫甲状腺炎、亚急性甲状腺炎）等。其中亚临床甲状腺疾病发病隐袭，缺乏特异的临床症状，是近年来甲状腺学界关注的热点。
1 碘缺乏是当前主要的危险
碘是甲状腺激素合成的主要成分，也是甲状腺细胞生存和实现功能的微环境。普遍认为碘缺乏和碘过量都可以引起甲状腺疾病。上世纪在国际防治碘缺乏病权威组织[世界卫生组织（WHO）、全球碘营养联盟（IGN）和联合国儿童基金会（UNICEF）]倡导下，启动了全球范围的消除碘缺乏病的项目。主要的防治方式是全民食盐加碘（universal saltiodization，USI）。截止2016年，国际上有120个国家实行强制性食盐加碘。已经有110个国家达到碘充足；11个国家碘过量，还有19个国家碘缺乏[1]。我国从1996年开始立法实行USI，经历了6年的碘过量、10年的碘超足量和6年的碘足量。本课题组研究结果提示，现在学龄儿童的尿碘中位数是199.7μg/L，甲状腺肿患病率3.5%。WHO认定中国是碘充足国家。二十年来，尽管USI有效地防治了我国的碘缺乏病，但是对于USI带来的副反应始终给予高度关注。国家卫生行政部门于2002年和2011年两次下调食盐加碘的浓度，及时纠正碘过量的倾向，避免了碘过量的副反应。刚刚完成的全国31省市、自治区碘营养和甲状腺疾病的患病率（TIDE项目）调查显示：绝大多数甲状腺疾病的患病率没有增加，保持在我国补碘前的水平。我国的USI是有效而且安全的。
长期强制性补碘的结果对甲状腺疾病的影响在各国的差异很大。普遍认为它的主要副反应是甲状腺自身免疫增加[2]。但是我国TIDE项目没有发现甲状腺抗体患病率的增加。反而碘超足量[尿碘中位数（MUI）200~299μg/L]是甲状腺抗体的保护因素。其原因可能与启动USI前的我国碘充足基础状态有关（MUI 165μg/L）。我国1979年开始在碘缺乏地区实行食盐碘化（不是所有地区），至1996年启动USI已经16年。我们认为补碘后的抗体增加是一过性的现象。随着甲状腺和免疫系统的适应机制作用，抗体的阳性率可以回到补碘前的水平。TIDE项目报告的甲状腺球蛋白抗体（TPOAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TgAb）的阳性率分别是10.19%和9.70%。但是TIDE项目发现碘缺乏（MUI<100μg/L）几乎与所有的甲状腺疾病的患病率显著相关。所以我们认为食盐加碘的国策应当继续坚持。而且目前食盐加碘的浓度是安全的。因为目前的适宜的碘营养是基于二十年的全民食盐加碘后获得的。一旦停止食盐加碘，碘缺乏病就会死灰复燃。
2 高促甲状腺激素（TSH）参考值的困惑
血清TSH是反映甲状腺功能最敏感的指标。随着测定技术的不断改进，它已经成为亚临床甲状腺功能异常的第一线筛查指标。促甲状腺激素（TSH）与游离甲状腺素（FT4）显著相关。当FT4出现两倍的变化时，TSH已经出现100倍的变化。例如，FT4从1.0 ng/dL减少至0.5 ng/dL，TSH从0.5 mU/L升高至50 mU/L[3]。TSH水平受到年龄、性别、遗传、地域、昼夜周期、测定方法等多种因素的影响，所以需要建立特异人群的参考值。美国国家临床化学学会（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）制定的计算TSH参考值的方法已经被学术界公认。参考值人群的条件是：（1）样本量120例；（2）无甲状腺疾病个人史和家族史；（3）甲状腺抗体阴性；（4）无甲状腺肿和甲状腺结节；（5）未服用药物（雌激素除外）[4]。
TIDE项目发现我国人群的血清TSH参考值显著升高：0.73~7.04 mU/L，中位数2.28 mU/L。这个参考值显著高于国际上普遍的参考值0.4~4.0 mU/L[5-6]。中国香港具有华裔的遗传背景，他们的TSH参考值是0.68~3.70 mU/L[7]，美国具有与我国类似的碘摄入量，国家营养调查（NHANES-Ⅲ）获得的TSH参考值是0.4~4.0 mU/L[8]。本课题组1999年（实行USI后3年）获得的TSH参考值是0.3~4.8 mU/L（中位数1.44 mU/L）[9]，但是2010年（实行USI后14年），本课题组获得的TSH参考值增高至0.77~6.78 mU/L（中位数2.31 mU/L）。最近韩国的国家营养调查报告TSH参考值0.62~6.84 mU/L。这个参考值与我们的近似，解释的理由是我们两国都是高碘摄入量国家[10]。增高的TSH参考值带来亚临床甲减的患病率显著升高，TIDE项目获得的亚临床甲减的患病率高达12.93%。碘摄入量增加与非自身免疫的亚临床甲减显著相关，但是与自身免疫性亚临床甲减的患病率无关。所以我们推测我国人群的高TSH血症可能源自长期的食盐加碘。本课题组的动物实验验证了我们的假说。长期高碘饲养的大鼠的下丘脑-垂体的Ⅱ型脱碘酶的活性受到抑制，导致甲状腺素（T4）向三碘甲状腺原氨酸（T3）转换减少。T3抑制TSH的作用减弱，使得TSH产生增加[11]。最近我们又证实长期高碘饲养使得Ⅱ型脱碘酶的泛素化增加，导致其活性减低[12]。这样高的TSH参考值可否作为我国人群的参考标准呢？我们现在还无法回答这个问题。
3 甲状腺结节的真实增加
甲状腺结节是最常见的甲状腺疾病。触诊的患病率4%~7%。这些甲状腺结节的8%~16%是甲状腺癌。B超甲状腺结节的检出率与它的分辨率相关，可以高达19%~67%[13]。Durante等[14]对992例甲状腺良性结节的5年随访研究证实：15%的结节直径增加，平均增长4.9 mm，19%的结节缩小，甲状腺癌仅5例确诊，占0.3%。这个结果说明良性甲状腺结节发展为甲状腺癌的机率是甚低的。
美国甲状腺学会（ATA）2015年指南推荐的甲状腺结节施行细针穿刺（FNAC）的适应证为以下各项之一：（1）结节直径>1.0 cm，B超影像高度怀疑恶性；（2）结节直径>1.5 cm，B超影像低度怀疑恶性；（3）结节直径>2.0 cm，B超影像极低度怀疑恶性。多个结节>1.0 cm是甲状腺癌的独立危险因素。颈部淋巴结有怀疑恶性影像应当做FNAC[15]。根据Bethesda细胞学诊断标准判断结节的良恶性。抽吸物的遗传分子标志有助于诊断。乳头状甲状腺癌表现为BRAF突变，滤泡性甲状腺癌表现RAS、PIK3A突变和PAX8-PPARγ易位。如果BRAF阳性，甲状腺癌的诊断率接近100%。如果细胞学检查未能诊断，1~2个月后应当重做FNAC。良性的细胞学结果不需要重复。如果结节增大或者颈部淋巴结增大需要重做FNAC。FNAC的假阴性率大约为5%~10%。随着结节直径增大，假阴性率增加。例如>3 cm结节11.7%，<3 cm结节4.8%[13]。良性甲状腺结节一般以2~4年随访为宜。FNAC未能确诊的甲状腺结节6~12个月复检1次。结节的体积增加>50%或者直径增加>20%视为结节增长[13]。
ATA指南指出<1.0 cm的甲状腺结节不推荐做FNAC检查，其目的是避免甲状腺癌的“过度诊断”[15]。这是因为即使是甲状腺微小癌，预后绝大多数也良好。
4 甲状腺癌过度诊断的”海啸”
美国《新英格兰医学杂志》2014年发表Welch HG的评论文章，题目是《韩国甲状腺癌流行病-筛查与过度诊断》[16]。2011年韩国国家健康调查项目将19岁以上成人纳入甲状腺癌筛查范围，当年韩国即诊断甲状腺癌40000例，是1993年发病率的15倍，成为国际上甲状腺癌发病率最高的国家。学术界将这个现象称之为韩国的甲状腺癌“海啸”（Tsunami）。但是他们的甲状腺癌的死亡率却没有增加。近年来各国甲状腺癌的发病率都呈现增长的趋势。我国国家肿瘤登记中心报告：甲状腺癌的每年变化百分比（annual percentage of change，APC）（相当于年发病率）2000-2003年是+4.9%，2003-2010年期间则剧增至+20.1%。但是甲状腺癌的死亡率的APC是+1.6%[17]。国际肿瘤学界将这种恶性肿瘤的发病率增加，但是死亡率不发生变化的现象称之恶性肿瘤的“过度诊断”[18]。
引起甲状腺癌过度诊断的原因，一是绝大多数甲状腺癌具有惰性的生物学性质，20年的生存率在98%以上；二是人体隐藏大量的甲状腺癌，非甲状腺癌死亡病例的尸检存在11.6%的甲状腺癌[19]。因其惰性生物学特性，可以与宿主平安相处一生；三是甲状腺体检增加和B超分辨率的改进导致甲状腺癌的检出率显著增加。主要是<1.0 cm的甲状腺微小癌检查增加。甲状腺微小癌的死亡率是1%，复发率2%~6%，远隔转移率1%~2%[19-20]。
为了克服甲状腺癌过度诊断的倾向，美国ATA指南不支持也不反对筛查甲状腺癌。美国预防医学委员会（Preventive Services Task Force，USPSTF）则声明明确反对在无症状的人群中筛查甲状腺癌[21]。
5 甲状腺癌可能起源自人类早年
2011年3月11日，日本福岛发生的八级地震引发的海啸，福岛核电站发生核泄漏。为了预防核辐射引起的甲状腺癌，国家启动儿童青少年甲状腺癌普查项目。首次调查2011年9月至2014年3月实施（事故发生后6个月至36个月），调查人口为<18岁的人口300470。结果发现<5 mm结节47.8%，>5 mm结节0.8%，总计甲状腺结节2294例。543例甲状腺结节接受FNAC检查，113例确诊为甲状腺癌或者疑似甲状腺癌。99例已经手术，病理证实95例乳头状甲状腺癌（PTC），3例未分化癌（ATC），1例甲状腺腺瘤。经统计福岛的甲状腺癌的发病率为37.3/10万（结节<5 mm未做FNAC，所以发病率可能要高于这个数字），10~16岁组的发病率达到124/10万，显著高于日本国家甲状腺癌的同时期登记发病率（男性2.4~5.5/10万；女性8.5~12.4/10万）[22]。
目前已经结论福岛筛查发现的甲状腺癌与辐射无关。因为福岛地区99.9%居民接受的辐射剂量<1 mSV，甲状腺癌的潜伏期和发病年龄都与前苏联切尔诺贝利核泄漏引起的甲状腺癌完全不同。但是甲状腺学界在这次巨大灾难中意外获得<18岁人群的甲状腺结节和甲状腺癌的患病率。如同尸检获得的11.6%的甲状腺癌的患病率一样，儿童也存在庞大的甲状腺癌“蓄水池”。我们不禁发问：何时开始这样大数量的甲状腺癌相安无事地伴随着我们生存？福冈儿童甲状腺癌筛查结果告诉我们：成人的乳头状甲状腺癌可能是起源于儿童或青少年时期。试想，如果没有此次筛查，以儿童甲状腺癌0.8/10万发病率，这些无癌症表型的甲状腺癌是根本不可能被发现的。如果不被发现，这些甲状腺癌有两个发展可能：一个是在抑癌因素（包括遗传和环境因素）占优势的条件下，大多数的肿瘤生长缓慢，无癌症的临床表型。成年期后发展为隐匿型甲状腺癌或者甲状腺微小癌，伴随宿主的终生；另一个发展可能是极少数肿瘤在致癌因素（多次基因突变和致癌物作用）占优势的条件下，肿瘤可能逃脱了生长限制束缚，丧失了分化的功能，发展为临床甲状腺癌，出现癌症表型。如果肿瘤完全逃脱生长限制，则发展至未分化型甲状腺癌。所以剑桥大学Willimas教授提出了甲状腺癌发生发展的“三阶段”学说。即初期的突变，限制性生长和无限制性生长三个阶段[23]。
甲状腺癌保守治疗也称为积极监测治疗（active surveillance），创始人是日本库玛医院的Miyauchi教授和Ito教授。他们对1235例甲状腺微小癌保守治疗平均10年以上，仅有8%患者的肿瘤增长（直径>3 mm），3.8%患者出现颈淋巴结转移。其中191例延期实施甲状腺手术的患者仍无死亡，仅有1例复发[24]。日本国立癌研究院、美国纽约斯隆凯瑟琳纪念医院都也相继报告类似的结果。甲状腺癌保守治疗的适应证是：（1）肿瘤<1.0 cm；（2）年龄>18岁；（3）实体肿瘤，边界清楚；（4）肿瘤不邻近甲状腺包膜；（5）肿瘤限制在甲状腺内；（6）患者和家属依从性好。目前在库玛医院就诊的甲状腺微小癌已经有50%以上患者选择保守治疗。
库玛医院的开拓性研究为甲状腺癌的保守治疗提供了重要的循证医学证据。基于他们的研究成果，美国ATA 2016年指南明确指出：“对于极低危的甲状腺微小癌（<1.0 cm），无临床转移和局部扩张证据，非进展型的细胞学类型可以保守治疗”[15]。中国抗癌学会甲状腺专业委员会的指南也提出对<0.5 cm的甲状腺癌施行保守治疗[25]。
7 合理的妊娠期亚临床甲减诊断标准
妊娠期甲状腺疾病因其影响妊娠结局和影响出生后代的智力而备受关注。美国内分泌学会（TES）先后颁布两个指南（2007年、2012年）；美国甲状腺学会（ATA）先后颁布3个指南（2000年、2011年、2017年）。ATA指南引用的文献数量从2011年的321篇，剧增到621篇。中华医学会内分泌学分会和围产医学分会合作于2012年颁布了我国第一部《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。五年之后两个学会再度合作，指南的第二版即将出炉[26]。
ATA指南2017年版的热点之一是修改妊娠期亚临床甲减的诊断标准。TSH>2.5 mU/L的诊断标准被摈弃，代之的新标准是TSH>4.0 mU/L或者大于妊娠T1期的特异参考值[26]。我国学者为此标准的修改提供了有力的循证医学的证据。中国医科大学的4800例妊娠初期妇女的横断面研究显示：依据TSH>2.5 mU/L的诊断标准，这些孕妇的亚临床甲减的患病率是27.8%。但是如果采用妊娠T1期特异的TSH参考值，患病率仅有4%。显然TSH>2.5 mU/L的诊断标准造成了孕妇亚临床甲减的过度诊断[27]。ATA 2017年指南摈弃了TSH>2.5 mU/L的诊断标准，提出TSH>4.0 mU/L的孕妇亚临床甲减的新标准[26]。我们总结了国内13项研究结果，发现我国T1期TSH上限比较非妊娠妇女下降21.7%。所以TSH>4.0 mU/L的诊断标准是合理的。当然采取妊娠期特异的TSH参考值是最被推荐的。
参考文献略
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