導讀：腫瘤免疫治療通過機體自身的免疫系統對腫瘤細胞進行識別並殺傷，該領域的研究十分火熱。CD47是幫助腫瘤細胞免疫逃逸的信號分子。研究發現，阻斷CD47可以產生良好的腫瘤免疫治療效果，目前已經有多款針對CD47靶向治療藥物正在開展臨床研究。
近日，來自的芝加哥大學的Yaoyao Shi等研究發現，腸道菌群可以通過激活STING信號通路從而進一步刺激機體產生抗CD47的抗體。腸道微生物通過改變腫瘤微環境可能達到腫瘤免疫治療效果。研究人員嘗試從各個角度解釋研究結果。該研究為腫瘤的靶向治療提供了新思路，研究結果也被髮表在Journal of Experimental Medicie雜誌上。
近期研究結果證明，調節腸道菌群會對腫瘤治療產生的一定的影響，尤其是腫瘤的免疫治療。有研究人員發現，微生物的多樣性會影響PD-1 / PD-L1通路的治療效果。這些研究結果大多集中在腸道微生物對腫瘤免疫的影響上。
據相關報道，阻斷CD47可以產生良好的抗腫瘤反應，這為腸道菌群通過改變中立局部微環境從而產生抗CD47免疫治療提供了一些依據，這可能對不同研究人員提出的傳統免疫模型產生了挑戰。研究人員試圖通過實驗為這個免疫治療過程提供可靠依據。並進一步解釋腸道菌群在腫瘤部位刺激干擾素基因（STING）信號從而促進免疫療法的機制。
抑制CD47產生的抗腫瘤反應依賴於腸道菌群
研究人員使用了來自不同機構的WT小鼠，抗生素餵養的小鼠和無菌小鼠來檢測基於CD47的免疫療法的抗腫瘤效果。研究表明，在胃腸道（GI）道外腸道微生物在促進CD47的腫瘤免疫治療有效。
Sivan提到：來自傑克遜實驗室（Jax）和Taconic Biosciences（Tac）的野生型小鼠具有獨特免疫特徵。荷瘤的Jax小鼠對CD47抑制有反應，而荷瘤的Tac小鼠無反應。
雙歧桿菌與抗CD47免疫的功效
雙歧桿菌注射實驗結果顯示，雙歧桿菌對CD47抑制無反應的小鼠具有抗腫瘤功效。這表明雙歧桿菌的腫瘤靶向能力是腸道菌群可能影響抗腫瘤反應的一種可能機制。
研究結果表明雙歧桿菌的積累在TME中的抗腫瘤藥充分改善了抗CD47免疫療法的抗腫瘤作用。
雙歧桿菌介導I型IFN信號傳導
據報道，CD47阻斷劑的抗腫瘤功效依賴於I型IFN信號傳導和與腫瘤相關的DC的交叉引發（Liu等人，2015年 ; Xu等人，2017年）。為了探討雙歧桿菌是否控制TME內的I型IFN信號傳導來介導抗CD47的治療效果，我們在腫瘤部位用針對I型IFN受體的阻斷抗體處理了雙歧桿菌所致的小鼠無反應者（Tac小鼠）。即使施用雙歧桿菌，它對I型IFN信號傳導的阻斷也導致對CD47阻斷的抗性（圖3A）
據報道，I型IFN信號傳導促進DC的交叉引發，這可以刺激適應性免疫應答（Kuchtey等，2005；Le Bon等，2003）。
雙歧桿菌通過STING信號促進基於CD47的免疫治療
干擾素基因（STING）途徑的刺激物已顯示出在抗CD47介導的抗腫瘤作用中調節I型IFN表達的作用（Curran等，2016；Liu等，2015）。但是，STING途徑與雙歧桿菌的抗腫瘤功能之間的直接關係尚未明確。我們觀察到雙歧桿菌的施用未能促進在其中敲除小鼠STING的Tmem173 -/-小鼠中的抗CD47免疫療法（圖4A）
口服共生細菌作為一種抗腫瘤策略最近引起了廣泛的關注（Gopalakrishnan等，2018 ; Matson等，2018 ; Sivan等，2015 ; Zitvogel等，2018）。
我們的研究表明，腸道菌群的特定成員通過在腫瘤部位定植來增強免疫療法的抗腫瘤功效。因此，特定細菌物種或其工程後代的管理可能是一種新穎有效的策略，可調節各種抗腫瘤免疫療法並充當外科手術和放射療法的有力佐劑在這裡，我們證明了雙歧桿菌位於胃腸道中的厭氧共生細菌可以在腫瘤內部定居，並調節CD47阻斷引發的免疫反應。鑑於雙歧桿菌是一種常見的細菌，在正常組織中毒性低，存活幾率低，因此它可以成為臨床上靶向腫瘤的良好細菌。
活細菌活躍地遷移並不斷產生次級代謝產物，以觸發DC內部的STING途徑並引發了強大的適應性免疫反應。因此，這些細菌代謝產物也可能與其他針對T細胞的免疫療法協同作用。我們的研究為TME內部的微生物組與免疫治療協同作用，揭示了某些患者對免疫治療無效的情況開闢了一條新的途徑，可供臨床實踐研究。
參考文獻：
[1] Shi Y, Zheng W, Yang K, et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling[J]. Journal of Experimental Medicine, 2020, 217(5).
[2] https://rupress.org/jem/article-standard/217/5/e20192282/133861/Intratumoral-accumulation-of-gut-microbiota
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