目前，我國已有多種直接口服抗凝藥（DOAC）進入臨床應用，基於這類藥物的相對優勢，它們已成為很多患者的一線選擇。不過，DOAC與一些藥物之間也存在明顯的相互作用，可能導致嚴重的不良事件。近日，《美國心臟病學會雜誌》（JACC）發表了一篇綜述文章，系統評估了DOAC與其他藥物的相互作用，給出了確保安全性和有效性的建議，強調在臨床管理中要對這一問題給予特別關注。下面是這篇綜述的要點總結。
直接口服抗凝藥（DOAC）包括直接凝血酶抑制劑（如達比加群）、Xa因子抑制劑（如阿哌沙班、艾多沙班與利伐沙班），均可作為維生素K拮抗劑（VKA）治療的替代選擇。相對於華法林和其他VKA，這類藥物有不少治療優勢，包括起效更快，抗凝作用可預測，常規實驗室監測更少，藥物-食物、藥物-藥物相互作用更少，療效與VKA相當甚至更優等。
儘管DOAC更容易給藥，但近期有數據提示，DOAC過量或劑量不足引發令人擔憂的事件。如果DOAC給藥劑量不合適，則患者發生血栓栓塞和/或出血併發症的風險增高。而不瞭解藥物-藥物相互作用是DOAC給藥劑量不合適的一個重要原因。
一 DOAC與其他藥物相互作用的機制
DOAC最常見的藥物-藥物相互作用涉及經細胞色素P450酶（CYP450）代謝、和/或經轉運體通透性糖蛋白（P-gp）作用的藥物。藥物可以誘導或抑制這些酶/轉運蛋白。如果是酶抑制劑，DOAC的血漿濃度一般升高；如果是酶誘導劑，則DOAC的血漿濃度通常下降。
圖1. DOAC轉運、代謝/消除途徑。
CYP3A4是阿哌沙班和利伐沙的重要代謝酶，分別代謝以上兩種藥物的20%~25%、50%，但基本不代謝其他DOAC。P-gp是達比加群、阿哌沙班和利伐沙班的重要調節者。服用DOAC的大多數患者同時服用5種以上的其他藥物，這增高了有重要臨床意義的藥物-藥物相互作用的機會。
二 DOAC與抗心律失常藥物相互作用
胺碘酮通過CYP3A4和 CYP2C8代謝，它也是CYP3A4和P-gp的抑制劑。胺碘酮-DOAC藥物相互作用的研究較少，但有限的數據顯示，使用胺碘酮的患者，其血漿達比加群和利伐沙班的水平升高，在腎功能下降的患者中尤其明顯。因此，在一些患者中應避免合用這兩種藥物。艾多沙班的濃度也可能升高。
決奈達隆可中度抑制CYP3A4和P-gp，明顯升高達比加群水平，特別是對中重度腎功能不全的患者。因此，在中度腎功能不全（肌酐清除率CrCl 30~50 ml/min）的患者中，達比加群要減量。
儘管合用決奈達隆和Xa因子DOAC可導致後者水平升高，但尚未發現出血風險增高。不過，腎功能不全（CrCl 15~80 ml/min）的患者應避免合用決奈達隆和利伐沙班，而在任何腎功能水平下，建議艾多沙班的劑量減半。
表1. DOAC與抗心律失常藥物相互作用的管理建議
三 DOAC與CCB相互作用
地爾硫卓和維拉帕米同屬鈣通道阻滯劑（CCB），可抑制CYP3A和P-gp。在服用達比加群之前服用速釋型維拉帕米，可導致達比加群水平明顯升高。很多中重度腎功能不全（CrCl <30~50 ml/min）的患者應避免合併這兩種藥物。
與地爾硫卓同時使用時，利伐沙班的濃度也可能升高；如果CrCl<80 ml/min，建議避免兩者合併。
表2. DOAC與CCB相互作用的管理建議
四 DOAC與酶誘導劑相互作用
根據美國FDA藥品包裝上的建議，阿哌沙班和利伐沙班避免與P-gp、CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥）同時使用。所有DOAC避免與其他的酶誘導劑（撲米酮）合用可能是合理的。
表3. DOAC與酶誘導劑相互作用的管理建議
對於所有潛在的DOAC-藥物相互作用，華法林可能也有相似的相互作用。不過，可以通過監測國際標準化比值（INR）來保證華法林處於安全的劑量水平，這使得它成為很多患者的優選。
總之，臨床醫生應更多關注DOAC與常用藥物之間的相互作用，及時調整劑量，甚至停藥。尤其是，要特別重視女性、老年人、低體重或腎功能惡化者，減低劑量錯誤造成的風險。要解決這些問題，抗凝門診隨訪可能是一種有效的措施。
參考文獻
1. Barbara S. Wiggins, Dave L. Dixon, Ron R. Neyens, et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 2020;75:1341-1350.
2. Geoffrey D. Barnes. Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants. acc.org.
閱讀更多 心在線 的文章
