人類在與超級細菌的大戰中，終於祭出了超級大招人工智能 。
前不久，麻省理工學院（MIT）醫學工程與科學研究所合成生物學中心的James Collins團隊，與德研究所的Regina Barzilay領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上以封面文章的形式發表重大研究成果[1]。
James Collins（左）和Regina Barzilay（右）
他們開發了一個跳出人類思維框架的人工智能抗生素預測平臺，這個平臺不需要知道藥物的作用機制，甚至不需要科學家標註化學基團，它能一個原子一個原子地獨自學習，最終實現預測特定分子的功能，以一種科學家不瞭解的方式，幫助人類尋找全新抗生素。
這個新的智能平臺身手不凡，Collins和Barzilay團隊用它找到了多種與現有抗生素結構差異較大的抗菌化合物。其中有一個原本用來治療糖尿病的臨床前藥物，展現出強大的抗菌效果，對多種超級耐藥菌展現出強大的殺傷力。
更厲害的是，這個抑菌小分子以一種科學家完全沒有預料到的方式殺死細菌，而且研究人員認為細菌很難對其產生耐藥性。
《細胞》封面
自青黴素誕生以來，抗生素就成為現代醫學的基石。隨著抗生素的廣泛使用，超級細菌的耐藥性問題又成為威脅人類健康的大敵。如果現在不遏制住耐藥性產生的勢頭，到2050年，預計有1000萬人會死於耐藥細菌的感染[2]。
遺憾的是，用傳統的篩選方式，已經越來越難篩選到新的抗生素了[3]。在現有抗生素的基礎上改造出新的抗生素，也是敗多勝少。
近年來，尋找新抗生素的科學家已經開始從大型合成化學文庫中篩選[4]。先不說這種方法的操作難度大、成本高，實際效果其實也非常有限，從1980年開始使用這種方法開始，一直到現在還沒有應用於臨床的抗菌藥物出現。
機器學習技術和化學信息學的進步[5]，讓科學家們看到了另一種可能：讓人工智能平臺自主學習化學分子的特徵，然後預測它的作用。
Regina Barzilay
Collins和Barzilay團隊首先開發了一個人工智能平臺，這個平臺可以自己學習化學分子的結構和特徵，然後根據它掌握的這些信息，預測分子的功能，即預測它是否能抑制特定細菌的生長。然後再把這些化學物質按照抑制效果的好壞排序。
隨後，研究人員給這個智能平臺餵了2335個不同的分子，其中有一大部分是已經獲得FDA批准的藥物，剩下的是有廣泛生物活性的天然分子。
在完成訓練之後，研究人員讓這個人工智能平臺從博德研究所化合物庫的6111個分子中，找出有抗菌活性的化合物。
篩選流程
最終，這個平臺找到了數十個有抗菌潛力的化合物。經過全面的分析排名之後，一個叫做SU332的化合物排在了第一名。SU332原本是c-Jun的N末端激酶抑制劑，它是一個處於臨床前期的治療糖尿病的藥物。
從分子結構上看，它與已有的任何一種抗生素都明顯不同。為了致敬經典科幻片《2001：太空漫遊》裡的人工智能系統HAL 9000，研究人員把SU332命名為halicin。
進一步分析發現，halicin是殺死了細菌，而不是抑制細菌的生長和繁殖。傳統青黴素殺不死的處於代謝抑制狀態的大腸桿菌，halicin也能殺死。甚至是抗生素處理之後殘留的持久性細菌，halicin也能殺死。
研究人員還用攜帶多種耐藥基因的質粒轉化細菌，讓細菌具備特定的耐藥性，不過這些耐藥基因也不能幫助細菌抵擋halicin的屠刀。
隨後，研究人員用36種多耐藥細菌試刀，結果除了銅綠假單胞菌之外，沒有一個耐藥菌能逃過一劫。後續分析認為，銅綠假單胞菌之所以能耐受halicin，可能是因為“皮太厚”[6]，halicin進不去。
圖片來源：DAVID GOULDING/WELLCOME TRUST SANGER INSTITUTE/WELLCOME
那halicin究竟是如何殺死細菌的呢？
研究人員的初步研究表明，這個halicin的殺菌機制還真不一般。它沒有破壞細菌的什麼結構，而是不知道通過什麼方式，破壞了細菌細胞膜維持電化學梯度的能力。這個細胞膜的電化學梯度有個重要的作用，就是與ATP的合成有關。
ATP我們都知道，它就是能量啊。如果細菌不能在生產ATP了，那就是必死無疑了。研究人員認為，
細菌可能很難對halicin的這個殺菌技能產生耐藥性，因為細菌很難通過單個或者幾個突變，就改變自己維持電化學梯度的能力。隨後的耐藥性研究，在一定程度上證實了研究人員的猜測。
他們在實驗室中讓細菌連續傳代30天，也不能獲得對halicin耐藥的菌株。不知道大家還記不記得，哈佛大學和以色列理工學院的科學家2016年在《科學》上發表了一項研究成果：在實驗室條件下，大腸桿菌對達到最低致死濃度1000倍的抗生素產生耐藥性，僅僅需要10天時間[7]。
黑底的培養基從兩邊到中間分成5個濃度梯度（0-1000倍），培養基上面是白色的細菌從兩邊往中間（抗生素濃度由低到高）飛速往中間生長
在後續的研究中，他們在小鼠身上測試了halicin的抗菌效果，確實很強大。目前研究團隊正在計劃與製藥公司或者公益組織展開合作，以期將halicin用於人體。
為了證明這個系統的強大篩選能力，Collins和Barzilay團隊的研究人員隨後又把超1億個化學分子丟給這個系統，從中篩選到了8種有抗菌活性的化合物，其中兩種的抗菌活性還非常強大。整個篩選過程只用了3天時間。
真是不敢想象。
難怪色列理工學院生物學和計算機科學教授Roy Kishony會說[8]，“這項開創性的研究標誌著抗生素的發現，乃至更普遍的藥物發現發生了範式轉變。”
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[1].Stokes J M, Yang K, Swanson K, et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery[J]. Cell, 2020, 180(4): 688-702. e13.
[2].O'neill J. Antimicrobial Resistance. Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations. 2014.
[3].Cox G, Sieron A, King A M, et al. A common platform for antibiotic dereplication and adjuvant discovery[J]. Cell chemical biology, 2017, 24(1): 98-109.
[4].Tommasi R, Brown D G, Walkup G K, et al. ESKAPEing the labyrinth of antibacterial discovery[J]. Nature reviews Drug discovery, 2015, 14(8): 529-542.
[5].Camacho D M, Collins K M, Powers R K, et al. Next-generation machine learning for biological networks[J]. Cell, 2018, 173(7): 1581-1592.
[6].Yoshimura F, Nikaido H. Permeability of Pseudomonas aeruginosa outer membrane to hydrophilic solutes[J]. Journal of bacteriology, 1982, 152(2): 636-642.
[7].Baym M H, Lieberman T D, Kelsic E D, et al. Spatiotemporal microbial evolution on antibiotic landscapes[J]. Science, 2016, 353(6304): 1147-1151.
[8].http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220
本文作者 | BioTalker
用人工智能對抗細菌的進化
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