藥物微生物組學是研究菌群與藥物反應、代謝的一類新興領域，藥物可影響腸道菌群的組成與功能，反過來腸道群菌也會直接參與藥物的代謝，影響藥物的效力與毒性，還會與免疫系統互作，間接地影響藥物反應和生物利用度。
在精準醫療走向微觀化的時代，基於對人群的追蹤研究及對個體的體外藥物測試，可以幫助我們加深對宿主-菌群-藥物的互作的理解，結合藥物基因組學，實現對菌群的精準干預、預測個體對藥物反應等都有助於我們向精準醫療的持續邁進。
藥物微生物組學的興起
下次，在吞下藥片的時候，你或許會想到：你不是唯一消化這藥片的。你甚至有可能不是最先消化這藥片的。
現在絕大多數人都知道我們的腸道中充滿了大量的微生物，絕大多數與我們和諧相處，幫助我們分解食物、合成維生素、抵抗病菌並將化學信號傳遞給大腦和免疫系統。
不過，藥物微生物組學——這一新興研究領域正逐漸證明我們內部微小的“正常居民”不僅能以有益的方式代謝藥物，也能以有害宿主的方式代謝藥物。
腸道中的幫手與敵人
以左旋多巴（L-dopa）為例，這是治療帕金森病的主要藥物成分。當它進入大腦後，會轉變成多巴胺。通常左旋多巴會與卡比多巴（carbidopa）聯用，後者可防止左旋多巴在穿越血腦屏障之前被人體內的酶分解。
儘管如此，實際到達大腦的左旋多巴的劑量還是因人而異，直到最近原因才逐漸明朗。
在小腸中發現的細菌酪氨酸脫羧酶，可以將左旋多巴轉化為多巴胺，意想不到的是，卡比多巴並不能阻止該過程，因為它對細菌脫羧酶不起作用。
Science於 2019 年發表了一項研究，實際上，卡比多巴在對抗這些微生物上是“完全無效”的。基於此，開發廣譜酶抑制劑或利用輔助因子破壞酶的活性，或有望對帕金森病進行精準的治療。
文章的通訊作者哈佛大學的化學教授 Emily Balskus 說道，這些搞破壞的敵對分子數量因人而異，這也就解釋了為什麼有些病人服用左旋多巴後藥效沒有其他人的強。
微生物還可以破壞用於治療心律不齊和心力衰竭心臟病經典藥物地高辛（digoxin）。
醫生很早就知道約有 10％患者使用地高辛中不會獲益，因為大部分的藥物，某些情況下甚至超過 50％，都被腸道細菌遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）滅活了。不過，加州大學舊金山分校的微生物學家 Peter Turnbaugh 的新研究表明，實際上，只有少數特定E. lenta菌株具備這種能力。
當然，體內的微生物也會幫助我們。例如廣泛用於類風溼性關節炎、克羅恩病和潰瘍性結腸炎的藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazine），如果沒有腸道細菌，就無法將該藥物的一個化學鍵斷裂，將它代謝成激活狀態，也就意味著這種藥是無效的。
而且，有好幾種口服抗生素都像柳氮磺吡啶這樣。
另一種獲得微生物援手的藥物是治療 Ⅱ 型糖尿病的一線藥物——二甲雙胍（metformin）。
二甲雙胍與微生物之間更多的是雙向作用。最近的研究表明，二甲雙胍在某種程度上改變了腸道菌群，使得二甲雙胍更加有效。至於說它到底是怎樣做到這一點的，仍然是個謎。
這些個案表明細菌藥物代謝是一種普遍機制，胃腸道和生殖道中的微生物，甚至在疾病組織內的微生物都會影響藥物的反應。
倫敦帝國理工學院的代謝組學開拓者 Jeremy K. Nicholson 教授堅定地認為細菌會很大程度上影響機體對藥物的反應。他表示“代謝很大程度上是由環境因素決定的：你是否處於壓力狀態下，你的腸道菌群是什麼樣的——這些都已經被證實是相當重要的。”
而針對這些問題，科學家們開始嘗試精準調節微生物以改善藥效，其中最令人振奮的成果就是伊立替康了。
精準調節微生物
伊立替康與其他藥物聯用以治療晚期結腸癌和胰腺癌，該藥物是腫瘤細胞的強大殺手，但會引起嚴重的腹瀉和腸道損傷，因此許多患者無法耐受有效劑量以治療其癌症。
北卡羅來納大學教堂山分校的藥學家 Matthew Redinbo 將問題歸結於腸桿菌科這一細菌家族（科內成員有沙門氏菌和大腸桿菌）。
靜脈注射的伊立替康循環至腫瘤處發揮毒性，以起到殺死腫瘤細胞的作用，然後在肝臟中進行代謝減弱其毒性，該過程具體是通過在其分子結構上添加一個單糖實現。
然而，不幸的是“微生物喜愛甜食”，因此當減毒後的伊立替康到達腸道排出體外時，這些細菌會吃掉單糖重新激活藥物的毒性，於是，伊立替康在癌症患者體內上演了一出“大鬧腸道”。
Redinbo 受一位年輕同事與結腸癌和伊立替康的副作用作鬥爭的激勵，開發出了一種阻止微生物吃糖的小分子藥，從而使藥物可以無害地通過腸道。在動物實驗中這種小分子藥減弱了腸道毒性，因此他也希望能在化療患者中進行測試。
Redinbo 合夥創建的公司 Symberix 也正在研究另一種藥物，可預防由非甾體抗炎藥（NSAID）這類常見止痛藥引起的腸道不適和潰瘍，例如布洛芬和萘普生。這些副作用同樣是由嗜糖細菌造成的，並且對長期使用 NSAID 的患者來說，非常可怕。
如果 Redinbo 和他的同事們成功，他們將能夠為精確調節微生物改善藥效打開一扇大門。
與此同時，Balskus 和她的團隊正在測試一種阻止細菌分解左旋多巴的分子。她表示，這是“一個等待被探索的藥物研發新領域。”
雖說我們已經在藥物微生物學領域取得了一定的進展，但目前來說我們也認識到此處的科學鴻溝仍然巨大。
在非抗生素藥物對人體微生物組副作用的研究中，人體病理生理學、飲食結構、生活方式等其他因素的參與，使得藥物與微生物的關係難以確定。
在微生物調節的免疫藥物反應中，對於如何找出微生物參與藥物反應的生物標誌物仍有待研究。
在精準調節腸道微生物組中，建立一個完整的藥物-微生物組相互作用的百科全書，從而進行個性化治療仍需要進一步努力。
那麼，我們要如何去探究藥物與微生物之間的複雜關係呢？或許，我們需要從解決一些基本問題入手。
圖片來源：Lam K N, et al. Cell host & microbe, 2019, 26(1): 22-34.
5個W+1個H
這些問題也就是 Who、What、When、Where、Why、以及 How。其目的是釐清微生物組影響疾病治療的基本規律，從而幫助我們設計出更精準的干預手段。Who？ 雖然我們現在已經知道某些關鍵微生物物種會參與到藥物反應中，但是還需要去進一步闡明關鍵微生物物種對整個機體的系統性影響。
我們需要更加精準的預測模型和檢測工具來探究複雜的腸道菌群中的哪些成員會參與到藥代動力學和藥效學中。我們需要改進方法，比如藉助原位檢測方法，直接在腸道中就定量腸道菌群的絕對丰度和活性。
What 和 How？當前，對腸道菌群直接代謝的一系列藥物進行研究，可以為我們深挖背後的基因、生物化學和酶學機制奠定堅實的基礎。因為對這些機制的研究可以預測宿主代謝藥物時的可能趨勢以及可能的作用機理。
而囊括了宏基因組、宏轉錄組、宏蛋白組以及宏代謝組的多組學技術聯合應用將有助於刻畫藥物的完整生理作用，同時也能為深入剖析背後機理提供理論假設。
Where？長期以來，我們一直存在這樣一個教條，認為微生物組只會影響遠端腸道中的小分子物質。然而對左旋多巴的研究已表明微生物組能夠影響藥物的初級代謝，造成藥物在小腸中快速降解。
實際上，我們對有關微生物組會涉及到的物理生態位仍然知之甚少，比如在哪些地方宿主會與微生物進行互作，又在哪些地方微生物組會進行信號傳遞等問題都尚不清楚。
許多研究已經開始鑑定特定部位的微生物組及其新陳代謝反應，這些工作無疑為我們在腸道及身體其它部位精確定位、調節微生物組奠定了基礎。
When？現在我們都已清楚微生物組及其與宿主病理生理學上的互作是高度動態的，這就要求我們需要採用更加協同、高效的方式，從而錨定出一些關鍵反應過程是何時發生的。
我們需要測定微生物組在藥代動力學上的快速影響，同時也要考慮到微生物組在短則幾天，長則數年的治療期間上的動力學特徵，這些都是至關重要的。在治療完成後，評估非抗生素藥物對腸道菌群的持久影響上等問題同樣值得考慮。
另外，對這一領域的研究能夠讓我們有機會重新審視藥物響應隨時間發生變化的機制。例如，癌症化療為什麼會出現廣泛的抗藥性問題。
Why？最後，或許也是最令人困惑的問題是，微生物組在藥理學中為何能發揮直接或間接作用。
絕大多數的藥物對人體來說是外來物質，正常情況下人體中是不存在的。當“外來物質”藥物進入人體中，酶是如何在微生物基因組中“進化”及維持下去的呢？
通常的解釋是有些微生物的酶其底物不僅包含外源性底物，也包含內源性底物。所以即便沒有外來物質，這些酶也會發揮一定作用，一直被微生物攜帶。
然而也有例外，像是 Cgr2 酶（一種能使地高辛藥物失活的酶），我們仍未弄清其內源性底物為何物。
還有我們已經知道微生物組與免疫系統的關係非常緊密，然而，令人吃驚的是，許多常見的細菌有效地激發了免疫反應，但是免疫反應反過來導致這些細菌被清除。
交叉學科，通力合作
在藥物微生物組中，我們仍然面臨著許許多多的挑戰，所獲取的認識也僅僅是冰山一角。如果我們在這一領域的研究工作無法取得長足進步，那麼想要通過精確控制人類微生物組來治療疾病這一夢想就很可能只是一個夢。
而想要取得突破性的進展，就需要不同領域的科學家們通力合作。
是的，雖然微生物組是一個剛剛興起的領域，但是我們已經深刻認識到這一領域的“龐大”。
因為越來越多的科學研究已經證實了微生物組與機體的各個系統似乎都有關聯，這也就意味著這一領域必然是一個多學科交叉，需要不同研究方向的科學家通力合作的領域。
而對藥物微生物組來說，那麼可能就需要微生物學、免疫學、藥理學等方向的專家聯合起來，一起來解決這些基礎性問題。
1.Lam K N, et al. Cell host & microbe,2019, 26(1): 22-34.
2.Doestzada M, et al. Protein & cell,2018, 9(5): 432-445.
3.Savage N. Nature, 2020, 577(7792): S10.
4.https://www.scientificamerican.com/article/bugs-and-drugs/
5.https://www.scientificamerican.com/article/how-gut-microbes-shape-our-response-to-drugs/
作者 | Richard，貓
審校 | 617
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