白春梅
- 中国临床肿瘤学会理事会理事
- 中国临床肿瘤学会执行委员会委员
- 中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会委员
- 中国临床肿瘤学会智慧医疗专家委员会常务委员
- 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
- 老年肿瘤学会执行委员
- 中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会常务委员
擅长领域：抗肿瘤新药的早期研发，肿瘤诊断和治疗，特别是分子标记物在肿瘤诊断、治疗和预后中应用。
2019年胃肠胰神经内分泌肿瘤研究进展盘点
白春梅
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一种罕见的肿瘤，其发病率呈上升趋势，最常见的发病部位为胃肠道和胰腺。随着与诊断和治疗相关的新研究和新探索的涌现，神经内分泌肿瘤的诊治水平也不断提高，为延长晚期神经内分泌肿瘤患者的生存奠定了基础。2019年胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）在病理诊断分类、靶向药物治疗等方面有了新突破，未来可能会改变临床实践和改写指南。下面将盘点2019年胃肠胰神经内分泌肿瘤重要进展。
01
病理诊断
1.1 2019年WHO胃肠/肝胆胰神经内分泌肿瘤分类和分级
2010年WHO消化系统肿瘤分类首次将GEP-NENs定义为恶性肿瘤，并对肿瘤分级做了调整，分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NET）、神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）和混合性腺神经内分泌癌。依据核分裂像及Ki-67指数将GEP-NENs分为3级（NET-G1、NET-G2、NEC-G3）：①NET-G1定义为核分裂像＜2个/2 mm2，且Ki-67≤2%。②NET-G2定义为核分裂像2~20个/2 mm2，Ki-67为3%～20%。③NEC-G3包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌，定义为核分裂像＞20个/2 mm2或Ki-67＞20%。2013年版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》，建议使用2010版WHO标准进行分级诊断，但同时提出，对于组织学上分化好、而Ki-67指数高（20%~50%）的NENs患者，推荐诊断为高增殖活性NETs，因为这类患者的预后及治疗反应与NEC截然不同。2013年一项针对305例依据2010年WHO标准诊断为NEC-G3患者的研究发现，将Ki-67 55%作为截断值可以将305例NEC-G3患者区分为预后不同的两类肿瘤，且对含铂方案疗效反应不同，此研究表明2010年WHO标准需要更新。
2019年WHO提出了最新的病理分类和分级系统（表1），将NENs分为分化好的NET、分化差的NEC以及混合性神经内分泌和非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）。进一步根据Ki-67指数及核分裂像将NET分为3级，即G1、G2、G3[1]。此版与2010年病理分类最重要的不同之处在于将2010年WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤G3分为NETG3和NEC。NETG3和NEC病理诊断从形态学、Ki-67指数以及核分裂像可以区分，但有时又很难鉴别，需要借助免疫组化或分子生物学检测帮助区分和鉴别，如ATRX/DAXX/MEN1等基因改变更常见于NETG1、G2和NET G3，几乎不存在于NEC，P53和RB1基因改变则仅存在于NEC。将NET G3与NEC分开诊断，有利于临床医生合理选择治疗方案。
此外，将混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）更名为MiNEN，原因是非神经内分泌肿瘤不仅包括腺癌还有鳞癌或腺泡细胞癌，其次两种肿瘤成分中可能含有低级别肿瘤如神经内分泌瘤，因此命名为MiNEN更合理。MiNEN是一种罕见的异质性肿瘤，占分化差的神经内分泌癌的1/3，预后介于两种纯肿瘤之间，治疗却非常复杂，通常可将侵袭性强的肿瘤的治疗方案作为首选。
1.2 杯状细胞类癌诊断更新为杯状细胞腺癌
杯状细胞类癌（goblet cell carcinoid，GCC）或杯状细胞癌是一个混合性内分泌-外分泌肿瘤，发病部位几乎只见于阑尾。在阑尾切除术中发现率为0.3％~0.9％，占阑尾所有肿瘤的35％~58％，占阑尾所有恶性肿瘤的14％[2-4]。传统上，GCC被认为是一种低度恶性肿瘤，其生物学行为介于经典分化好的NET和阑尾腺癌之间。近年来，高级别腺癌与GCC并存的趋势已得到越来越多的认可，许多研究表明，高级别腺癌成分决定了GCC患者的预后。尽管其名称含有“类癌”，但仍应分类为腺癌。组织学及预后支持将阑尾杯状细胞类癌重新归类为杯状细胞腺癌，且其分级和分期与结直肠腺癌类似[5]。今年2019WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断将杯状细胞类癌命名更新为杯状细胞腺癌。
02
目前用于GEP-NENs内科治疗的药物主要包括生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs）、分子靶向药物（抗血管生成多靶点小分子TKI类药物如舒尼替尼和mTOR抑制剂如依维莫司）和细胞毒化疗药物。
2.1抗血管生成多靶点小分子TKI类药物
自2011年舒尼替尼被批准用于治疗晚期进展的胰腺NETs以来，抗VEGF信号通路是治疗胰腺神经内分泌瘤的有效方案[6]，而对于非胰腺来源神经内分泌瘤患者，疗效尚未得到证实，治疗选择仍然有限。
2019年在ASCO和ESMO两个世界级重要会议上两项抗血管生成多靶点小分子TKI类药物治疗非胰腺来源NETs的研究引起关注。
2.1.1 帕唑帕尼
帕唑帕尼是一种新型的多靶点TKI类药物，主要作用于VEGFR2、PDGFR及c-kit。2013年发表的II期临床研究，入组胃肠胰及不明原发灶NETs患者，ORR为18.9%，中位PFS为9.1个月，主要的3~4级不良反应在血液系统为中性粒细胞减少（8%），非血液系统为蛋白尿（11%）[7]。2015年发表的PAZONETII期研究，亚组分析显示帕唑帕尼治疗胰腺、胃肠道、肺及胸腺NETs的中位PFS分别为12.8、10和3.4个月；帕唑帕尼联合SSAs类药物奥曲肽，患者的中位PFS显著高于帕唑帕尼单药（11.7个月∶4.2个月），最常见的3~4级不良反应为肝细胞毒性（8%）、乏力（7%）、腹泻（4%）和高血压（4%）[8]。而另一项II期临床研究显示帕唑帕尼在pNETs的ORR为21.9%，中位PFS为14.4个月，而在非胰腺来源（胃肠道、肺、肾脏及不明原发灶）中的ORR为0，中位PFS为12.2个月[9]。因此帕唑帕尼治疗非胰腺来源NETs疗效尚不肯定。
2019年ASCO大会上Alliance A021202研究公布[10]，该研究是第一个探索抗血管生成多靶点小分子TKI类药物治疗非胰腺来源NETs前瞻性随机II期临床研究，招募了171例、12个月内疾病进展的前肠、中肠、后肠或其他非胰腺部位的局部晚期或转移性中低度神经内分泌瘤患者，先前接受过生长抑素类似物和依维莫司、未接受舒尼替尼或未接受其他VEGF抑制剂治疗的患者。治疗组（97例）接受帕唑帕尼800mg/d治疗，对照组（74例）接受安慰剂治疗。帕唑帕尼组患者中位PFS为11.6个月，安慰剂组为8.5个月（HR=0.53；P=0.0005）。两组患者ORR分别为2.1%∶0%；DCR分别为74.3%∶73%；OS分别为41.3个月∶42.4个月，两者无显著差异。大约2/3接受安慰剂治疗的患者在疾病进展时接受帕唑帕尼治疗。与治疗有关的≥3级不良反应的比率为61％（帕唑帕尼组）∶21％（安慰剂）。该研究表明帕唑帕尼治疗非胰腺来源NETs，患者PFS获益，OS因交叉未获益，有效率不高，因此选择该类药物需要平衡其不良反应。
2.1.2 索凡替尼
索凡替尼主要作用于VEGFR、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor-1，FGFR1）和集落刺激因子1受体（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）。2019年发表了索凡替尼治疗分化好的NETs Ib/II期临床研究结果，pNETs的ORR为19%，非胰腺来源NETs的ORR为15%，靶病灶体积缩小超过10%的患者占61%，pNETs疗效优于胃肠道、肺等非胰腺部位（中位PFS：21.2个月∶13.4个月）[11]。
2019年ESMO会议上索凡替尼治疗分化良好的晚期非胰腺来源神经内分泌瘤（NETs）患者的疗效和安全性研究结果公布[12]。这是来自中国的第一个针对非胰腺来源NETs III期随机对照研究。该研究入组病理分级为G1或G2、分化良好的非胰腺来源NETs；局部晚期或伴有远处转移；过去一年内有影像学进展；接受≤2种系统抗肿瘤治疗（包括SSAs、化疗、干扰素、mTOR抑制剂、肽受体放射性核素治疗，化疗被看作是一种治疗方法，不考虑化疗方案和化疗线数）后进展；排除既往接受VEGF/VEGFR抑制剂治疗进展及需要长效SSAs治疗的功能性NETs患者。198例患者按2∶1入组：索凡替尼组129例，安慰机组69例，主要研究终点为PFS。研究者评估中位PFS分别为9.2个月∶3.8个月（HR＝0.334，95%CI：0.223~0.449，P<0.0001）。盲态独立影像评估PFS为7.4个月∶3.9个月（HR＝0.657，95%CI：0.442~0.977，P<0.0372）。ORR为10.3%∶0%，P<0.0051。DCR为86.5%∶65.6%，P<0.0022.。安全性方面：≥3级治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）为76.7%∶33.8%，严重不良事件为26.4%∶17.6%。最常见的TEAE（发生率≥20%）为蛋白尿、高血压、腹泻、TSH升高、血胆红素升高、AST／ALT升高、高甘油三脂血症等。该研究表明索凡替尼显著延长晚期非胰腺来源NETs患者的PFS（9.2个月∶3.8个月）；索凡替尼的耐受性良好，安全特征与之前研究报道的结果一致；独立数据监察委员会已根据中期分析结果建议提前终止研究；索凡替尼治疗NETs的全球临床研究正在进行中，包括一项在中国进行的索凡替尼治疗胰腺NETs的III期临床研究（SANET-p）。
2.1.3 仑伐替尼
仑伐替尼主要作用于VEGFR1-3、FGFR1-4及RET。2019年TALENTII期临床研究入组111例患者（55例胰腺NETs，56例胃肠道NETs），结果表明仑伐替尼治疗的中位PFS：胰腺NETs为15.8个月，胃肠道NETs为15.4个月；胰腺NETs ORR明显高于胃肠道NETs（40%∶18.5%）。最常见的G3/4不良事件为高血压（22％），疲劳（11％）和腹泻（11％）。该研究入组的pNETs患者中包括既往经过依维莫司或舒尼替尼治疗失败者，表明仑伐替尼有可能成为pNETs治疗领域的潜在新药[13]，但尚需要前瞻性随机对照研究进一步证实。
2.1.4 卡博替尼
卡博替尼主要作用靶点为肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，c-MET/HGFR）、VEGFR2、c-kit及RET。2017年发表的II期临床研究，pNETs患者的ORR为15%，中位PFS为21.8个月，主要的3级以上不良反应为高血压（13%）及低磷血症（11%）[14]。卡博替尼在GEP-NET的III期临床试验（NCT03375320）正在进行。
2.2化疗药物
一项前瞻性随机对照替莫唑胺单药与替莫唑胺联合卡培他滨（CAPTEM方案）治疗pNETs疗效对比研究的初步结果显示[15]：与替莫唑胺单药相比，CAPTEM方案可显著延长患者的PFS（22.7个月∶14.4个月，P=0.023），该研究的最终结果有望为CAPTEM方案用于治疗pNETs提供高级别的证据。
NENs的免疫治疗尚处于早期临床试验阶段，单药试验药物主要为PD-1单抗，联合试验方案包括PD-1/PD-L1单抗与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）联合或PD-L1单抗Atezolizumab与贝伐单抗联合（NCT03074513）。目前以PD-1单抗为代表的免疫治疗在Merkel细胞癌中取得了很好效果，ORR达到56%，6个月无进展率为67%[16]；在小细胞肺癌ORR为10%～33%[17,18]；然而，在胃肠胰NENs中，PD-1单抗单药治疗总体ORR低于10%[19,20]。研究表明在人的GEP-NETs中PD⁃L1表达率差异大（0%~69%）。分化良好的pNETs，肿瘤微卫星不稳定（microsatel⁃lite instability，MSI）及PD-L1表达低，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）较低[21,22]。这可能与免疫检查点抑制剂治疗pNENs疗效不佳有关，未来需要对pNENs免疫微环境进行更深入的研究。PD⁃L1的表达程度与原发肿瘤的位置无明确关系，但在G3神经内分泌肿瘤中，PD⁃L1表达水平明显升高。在部分胰腺神经内分泌肿瘤及小肠神经内分泌肿瘤中，可观察到PD-L2的表达水平高[23]。目前针对PD⁃1/PD⁃L1免疫治疗神经内分泌肿瘤的临床试验正在开展中，如Pembrolizumab（NCT02939651，NCT03012620，NCT03043664）、Avelumab（NCT03352934，NCT03278379，NCT03278405，NCT03147404等），未来仍需探索更理想的GEP⁃NETs免疫治疗的药物及免疫治疗与靶向、化疗等联合治疗方法。
03
结语
2019年WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断更新为神经内分泌肿瘤治疗和预测预后奠定了基础。抗血管生成多靶点小分子TKI类药物治疗胃肠胰神经内分泌瘤研究结果引人瞩目，特别是中国开展的索凡替尼治疗非胰腺来源神经内分泌瘤III期临床研究结果有望改写胃肠胰神经内分泌瘤治疗指南，索凡替尼可能成为非胰腺来源神经内分泌瘤的新的治疗选择。
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系列盘点回顾
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