撰文 | 胡小話
機械力傳導(Mechano transduction)是指將機械力刺激轉化成電化學信號最終引起細胞反應的過程。我們熟知的很多生理功能，如觸覺，聽覺，痛覺，本體感覺等都依賴於機械力傳導。我們可以發現，這些生理過程的發生往往處於毫秒甚至微妙級別，這說明，細胞膜上的機械門通道(MSCs)是感知和傳遞這些機械力刺激的關鍵所在。在過去的10年間，研究人員找到了一系列感知不同機械力刺激的MSCs，使得我們對機械力傳導的分子機制愈發清晰,如Piezo蛋白可以感知和傳遞觸覺信號【1】，TMC1和TMC2則被發現是聽覺的感受器【2】。但是，那些讓人不太愉悅的感覺，比如疼痛，是如何被感知的呢？
2020年2月20日，來自加拿大麥吉爾大學的Reza Sharif-Naeini教授與其合作者在Cell上發表了題為TACAN Is an Ion Channel Involved in SensingMechanical Pain的研究（該工作於2018年6月就在預印本網站bioRxiv上發佈），報道並命名了一個此前功能未知的離子通道蛋白 —TACAN，是痛覺的感受器。
那麼，TACAN是怎麼來的呢？原來，作者在2009年的一篇Cell文章中利用蛋白質組學篩選的方法找到了70多個可能與機械力傳導相關的膜蛋白，而其中一些蛋白功能是未知的【3】，作者把其中一個蛋白命名為TACAN(注：TACAN在波斯語中是移動的意思)。TACAN是一個六次跨膜蛋白，其序列在脊椎動物中高度保守，並且在不同組織器官中都有表達，尤其是在背根神經節(DRGs)中高表達。考慮到DRGs在觸覺和痛覺信號傳導過程中發揮重要作用，因此作者猜測TACAN可能會感知疼痛。疼痛信號傳遞依賴於傷害性感受器(nociceptors)，而免疫熒光結果表明TACAN與傷害性感受器的標誌物(P2X3,GINIP,IB4)具有很強的共定位，這說明TACAN的確存在於在傷害性感受器中。
接下來，如何證明TACAN是感知疼痛的MSC呢？根據之前研究的總結【4】，它應該滿足以下8個條件：(1)應該在機械力敏感的細胞中表達；（2）必須是膜蛋白；（3）過表達可以增強細胞機械敏感性；（4）可以在激活傷害性感受器類似的刺激條件下被激活；（5）可以快速響應(<5ms);（6）表達量下降會使細胞機械敏感性降低；（7）在人工合成的脂膜中可以形成離子通道且在機械刺激下持續開放；（8）在體內敲除會導致機械力信號傳導缺陷。
而作者的實驗結果表明，TACAN滿足以上8個條件中的7個。首先，過表達TACAN可以增強細胞黏附和全細胞機械刺激誘發的電流(Mechanically evoked currents)，而降低TACAN表達會減弱傷害性感受器的機械敏感性。此外，作者通過純化TACAN並將其與人工合成的脂膜組合在一起，證明TACAN可以在體外發揮通道蛋白的功能，並被已知的MSC抑制劑所拮抗。最後，作者在小鼠DRGs中條件性敲除TACAN會阻礙小鼠對疼痛性機械刺激的感知，而不會影響其對觸覺和熱刺激的敏感性。這裡需要注意的是，儘管觸覺和疼痛都源於機械力刺激，但作者發現引起疼痛的機械刺激的閾值比觸覺要高的多，因此這是兩個完全不同的感受器所介導的過程。唯一比較遺憾的是，作者無法對插入TACAN後人工合成的脂膜再施加機械力的刺激，因此無法完全在體外證明TACAN具有感受疼痛刺激的能力。
綜上，<strong>Reza Sharif-Naeini教授在之前研究的基礎上，找到並命名了一個可能的疼痛感受器--TACAN，並通過一系列生化手段對其進行驗證。這一發現不僅加深了我們對機體如何感知疼痛的認知，更重要的是，它具有很好的臨床前景：很多慢性疾病，如骨關節炎以及類風溼性關節炎與機械力刺激導致的疼痛信號傳導密切相關，而TACAN的發現無疑為這些疾病的干預提供了新的靶點。
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30114-8
製版人：小嫻子
參考文獻
1. Ranade,S.S., Woo, S.H., Dubin, A.E., Moshourab, R.A., Wetzel, C., Petrus, M.,Mathur,J., Be´ gay, V., Coste, B., Mainquist, J., et al. (2014b). Piezo2 is the majortransducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature516,121–125.
2. Pan, B., Ge´le´ oc, G.S., Asai, Y., Horwitz, G.C., Kurima, K., Ishikawa, K., Kawashima, Y.,Griffith, A.J., and Holt, J.R. (2013). TMC1 and TMC2 are components of themechanotransduction channel in hair cells of the mammalian innerear. Neuron79, 504–515.
3. Sharif-Naeini,R., Folgering, J.H., Bichet, D., Duprat, F., Lauritzen, I., Arhatte, M., Jodar,M., Dedman, A., Chatelain, F.C., Schulte, U., et al. (2009). Polycystin-1 and-2 dosage regulates pressure sensing. Cell 139, 587–596.
4. Christensen, A.P., andCorey, D.P. (2007). TRP channels in mechanosensation: direct or indirectactivation? Nat. Rev. Neurosci. 8, 510–521
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