本文第一作者袁澍，為四川農業大學教授，博士生導師，主要研究方向：生化與分子生物學。本站歡迎更多疫情相關學術投稿，將第一時間審核發佈，免費分享，一起攜手，共克時疫！
武漢人感染新型冠狀病毒中間宿主探討
袁澍1，姜思聰2，李子林3*
（1. 四川農業大學 資源學院，成都，611130；2. 成都康弘藥業集團公司，成都 610036；3. 空軍軍醫大學 心血管外科，西安 710032）
摘要：自2019年12月12號武漢報道未知肺炎病毒（2019-nCoV）感染以來，疫情迅速蔓延。基因序列分析表明它是一種類似SARS的Beta冠狀病毒，菊頭蝠可能是其自然宿主。但到目前為止，病毒的中間宿主依然不清楚。第一例病人和後續的部分病人並沒有去過武漢野生動物市場，所以果子狸等市場上常見的動物不大可能是中間宿主。該文彙總了六種蝠傳病毒病的傳播路徑。在逐一比較了Beta冠狀病毒可能的中間宿主與菊頭蝠的生態位之後，排除了蛇類、鳥類（包括雞、鴨等家禽）、家畜（豬、牛）、寵物（貓、狗）、水貂為病毒源頭的可能。我們提出近年來武漢大量引進和放養的野生松鼠或刺蝟可能在此次病毒傳播中扮演重要角色。弄清中間宿主將會為當前的武漢新型冠狀病毒疫情防控提供關鍵性幫助。
關鍵詞：新型冠狀病毒；中間宿主；蝠傳病毒病；生態位
中圖分類號：R183
Analysis on possible intermediate hosts of the new coronavirus in Wuhan
Yuan Shu1, Jiang Si-Cong2, Li Zi-Lin3
(1. College of Resources, Sichuan Agricultural University, Chengdu 611130;2. Chengdu KangHong Pharmaceutical Group Comp. Ltd., Chengdu 610036;3. Department of Cardiovascular Surgery, Xijing Hospital, Medical University of the Air Force, Xi’an 710032)
Abstract: Since the new pneumonia virus (2019-nCoV) infection was reported in Wuhan, China on December 12, 2019, the epidemic has spread rapidly. Genome sequencing data demonstrated that it is a SARS-like betacoronavirus, and Rhinolophus (horseshoe bat) may be its natural host. But so far, the intermediate hosts of the virus are still unclear. The first patient and some later cases had no link tAnalysis on possible intermediate hosts of the new coronavirus in Wuhano the wild animal market in Wuhan, so the animals usually seen in the market, such as palm civets, are unlikely to be intermediate hosts. We summarized the transmission routes of six bat-borne virus diseases. After comparing ecological niches of the possible intermediate hosts with Rhinolophus, we exclude snakes, birds (including chickens, ducks and other poultry), livestock (pigs, cattle), pets (cats, dogs) and minks as the sources of the virus. And we further suggest that wild squirrels or free-ranging hedgehogs introduced into Wuhan in recent years may play an important role in the transmission of the virus. Finding the intermediate hosts will provide a key help for the control of 2019-nCoV.
Key words: new coronavirus; intermediate host; bat-borne virus diseases; ecological niche
0 引言
自2019年12月12號武漢報道未知肺炎病毒（2019-nCoV）感染以來，疫情迅速蔓延，截止北京時間1月31日20:16，中國已報道確診病例9811例，其中湖北省5806例，死亡213例。其他省份和國家也有患者發現，絕大多數為輸入性病例。可以看出是以武漢為中心的單點爆發疫情。但到目前為止，病毒的源頭和完整傳播途徑並沒有找到。
1 2019-nCoV 是一種Beta冠狀病毒
最近兩篇文章分析了2019-nCoV全基因組序列，並構建了系統發育樹，認為它屬於Beta冠狀病毒屬（Betacoronavirus），與SARS的同源性高於與MERS的同源性 [1, 2]。它雖然不屬於SARS，但它和SARS共同的外類群是一個寄生於果蝠的HKU9-1冠狀病毒 [1]。最近在bioRxiv預印版平臺上發表的一篇文章指出它與雲南菊頭蝠上分離的病毒株RaTG13相似度高達96.2% [3]。所以幾乎肯定病毒的源頭是蝙蝠（自然宿主）。蝙蝠能夠攜帶多種病毒，但它本身並不發病（已有相關研究討論過其機理）[4, 5]，所以蝙蝠中存在一個巨大的天然冠狀病毒庫，時而傳播到人類身上。比如埃博拉病毒源自安哥拉犬吻蝠（一種食果蝙蝠），雖然中間宿主仍不明瞭[6]。MERS病毒源自埃及墓蝠，後傳給單峰駝，進而感染了人類（圖1）[7-11]。
2 蛇類和鳥類不大可能是中間宿主
果蝠在湖北鮮有分佈，但菊頭蝠在湖北普遍分佈，它很可能是病毒的源頭。但菊頭蝠如何將2019-nCoV傳播到人的？一定有一個或幾個中間宿主。一篇最新發表的文章暗示2019-nCoV可能來源於蝙蝠冠狀病毒在蛇類冠狀病毒發生的重組[12]。但他們僅僅是比較了病毒基因組和其可能的宿主（銀環蛇、眼鏡蛇、旱獺、刺蝟、穿山甲、菊頭蝠、雞、人）的密碼子偏好性，發現2019-nCoV的密碼子偏好性和兩種蛇類的密碼子偏好差別最小[12]。該研究中兩種蛇統計的密碼子數量和其他物種差了數個數量級，作者很可能只是選取了蛇類已經被克隆的部分基因，但其他物種卻使用了全基因組。這樣的比較偏差會很大。此外，從沒有在蛇類身上檢測到過Beta冠狀病毒屬[13]。冠狀病毒感染的宿主範圍較為狹窄，例如2005年報道的湖北菊頭蝠SARS樣冠狀病毒並不能感染人類[14]。研究者又連續進行了8年的搜尋，直到2013年，才在雲南發現一株可以感染人類和其他哺乳動物的細胞的菊頭蝠SARS樣冠狀病毒[15]。即便存在這樣的超級病毒株，也不可能跨越到哺乳動物以外去感染蛇類（爬行動物）。此外，野生的蛇類現在處於冬眠期，不大可能作為中間宿主。人工的飼養的蛇類也不大可能接觸到蝙蝠。
同理，禽類也不大可能是2019-nCoV的中間宿主，因為禽類通常只會感染Gamma冠狀病毒Gammacoronaviruses（Avian coronavirus），沒有過Beta冠狀病毒感染的報道[13]。
3 果子狸等食肉動物不大可能是中間宿主
SARS的研究指出果子狸可能是中間宿主。其實SARS暴發前，我國很多地方養殖的果子狸，絕大部分銷售到了廣東。蝙蝠SARS樣冠狀病毒可能在偶然的情況下感染了雲南養殖場的果子狸，感染了病毒的果子狸隨後又被販賣到了廣東。病毒進一步在市場上的果子狸中傳播，不斷變異，最終產生一個傳播性極強的SARS病毒，感染了人類（圖1）[16-18]。但第一例病人和後續的41個病例中有13人並沒有去過武漢野生動物市場[19, 20]，所以果子狸等市場上常見的動物不大可能是初始的中間宿主[21]。
圖1. 蝠傳病毒病的傳播路徑
MERS：埃及墓蝠->單峰駝->人；SARS：菊頭蝠->果子狸->人；SADS：菊頭蝠->豬；2019-nCoV：菊頭蝠->松鼠/刺蝟（推測）->人；尼帕病毒NiV：果蝠->豬->人；Ebola：安哥拉犬吻蝠->未知中間宿主->人。
SARS防控另外一個經驗是在清剿了果子狸以後，再無原發病例，疫情迅速得到了控制[16-18]。“武漢華南海鮮市場”，武漢最大的野味集散地，已於2020年1月1日起休業。現在已過去20多天，已遠遠超出2019-nCoV的潛伏期（3-10天，最長14天）[19, 20]，但疫情並沒有就此緩解，新增病例依然呈激增態勢，說明出現了廣泛的人傳人現象，或者其野生動物傳染源（中間宿主）仍未被徹底掐斷。
豬獾、狗獾、花面狸和貉等在市場上常見的野生動物也不大可能是中間宿主。寵物中貓和狗主要感染的是Alpha冠狀病毒（Alphacoronavirus）[13]，它們很少有機會接觸到蝙蝠，也可以基本排除。bioRxiv預印版平臺上還發表了一篇文章，用深入學習算法比較了所有脊椎動物病毒的傳染模式，發現水貂病毒的傳染性模式更接近新型冠狀病毒，推測水貂可能是中間宿主[22]。但水貂屬於鼬亞科動物，一般只會感染Alpha冠狀病毒（如在黃鼠狼身上就發現過）[13]。而且水貂的養殖基地主要在山東，而不是湖北，然後被販賣到中國東北用於取貂皮，與疫區距離較遠。
4 家畜不大可能是中間宿主
Beta冠狀病毒可以感染偶蹄目動物和奇蹄目動物，如豬、牛、馬、駱駝等[13]。研究發現2016-2017年造成廣東養豬場發生仔豬急性致死性腹瀉的病原是一種蝙蝠來源的新型冠狀病毒SADS（雖然該病毒並沒有繼續傳染給人類）[23]。研究者發現確有菊頭蝠在這個養豬場附近活動，SADS可能通過蝙蝠的糞便進行了傳播（圖1）[23]。馬來西亞的尼帕病毒也有類似的傳播路徑：當地人把養豬場建在了蝙蝠棲息地的旁邊，蝙蝠吃了水果，水果被病毒汙染後掉到了豬圈裡，豬吃了以後染病，又再把病毒感染到人（圖1）[24]。但牲畜感染冠狀病毒以後會出現嚴重的症狀，甚至死亡。近期在武漢並沒有出現牲畜患急性傳染病的疫情。
5 野生松鼠或放養刺蝟可能在此次病毒傳播中扮演重要角色
Beta冠狀病毒還可以感染齧齒類動物（如老鼠、竹鼠、松鼠等）[13]和蝟形目動物（如刺蝟上發現了MERS-CoV）[25]。老鼠和菊頭蝠的生態位重疊度較低，人鼠之間一般沒有密切接觸，所以老鼠作為中間宿主的可能性不大。近年來人工養殖竹鼠興起，但竹鼠主要食物來源為竹子根莖部、草杆及蘆葦等，與菊頭蝠的生態位基本沒有交叉。SARS病毒的宿主原本也不是人類，但因為人類活動，為生態鏈引入了新變量，才擴大了SARS的宿主範圍（2003-2004年廣東大量引進果子狸以食用，為SARS入侵人體建立了橋樑）。所以我們應該重點關注武漢近幾年新引進（放養）的野生動物。我們注意到武漢在2013年以後大量放養松鼠，建成了華中地區首個野生松鼠公園。而野生松鼠和菊頭蝠都在山林活動，生態位有一定重疊，不排除它作為中間宿主的可能性。2014年以後湖北很多山林開始圍欄放養刺蝟，而刺蝟是夜行性動物，與菊頭蝠的習性和食性都類似，放養容易導致蝠源冠狀病毒感染。野生松鼠和刺蝟常被人認為很可愛，會在沒有防護措施的情況下餵食，如果其感染了冠狀病毒，完全可以通過唾液傳染給人類（圖1）。人們往往對松鼠、刺蝟等小動物戒備不足，容易發生親密接觸。此外，武漢當地還有刺蝟肉和松鼠肉出售，宰殺過程中可能造成病毒傳播。市場上出售的一般為中大型動物，松鼠和刺蝟等小動物往往出現在市場以外，這符合“華南海鮮市場並不是病毒源頭”的觀點[21]。另外，我們需要區分野生（放養）的松鼠/刺蝟與家養的寵物松鼠/刺蝟，家養的寵物每年都要求有檢疫，也沒有機會接觸到蝙蝠或蝙蝠的糞便。
6 結論和展望
先前的傳染源排查主要集中在畜禽類動物和食用野生動物上，我們的分析提示野生或放養的松鼠或刺蝟也有可能成為中間宿主，需要即刻開展取樣和調查（例如病患是否有野生松鼠或者刺蝟的接觸史）。弄清傳染源是疾病預控的關鍵，希望我們的建議能為當下的武漢新型冠狀病毒疫情防控提供有益幫助。
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基金項目：四川農業大學雙支計劃項目
作者簡介：袁澍（1980-），男，教授，博導，主要研究方向：生化與分子生物學. E-mail: [email protected]
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