结直肠腺瘤和结直肠癌的预防是公共卫生的重要目标。本研究由国内学者发起，旨在探讨黄连素对预防结直肠腺瘤复发的临床潜力和安全性，获国家自然科学基金资助。
研究背景
大肠癌是仅次于肺癌和乳腺癌的第三大常见癌，是全球主要健康负担之一。几乎90％的结直肠癌都是通过一系列被称为“腺瘤-癌序列”的改变从腺瘤发展而来，这种演变可长达10年。
结直肠腺瘤的及时检测及移除能降低结直肠癌的死亡率，但腺瘤的复发十分常见。
此外，东亚地区有着更高的腺瘤复发率，因此，使用化学方式预防息肉切除术后的结直肠腺瘤的复发非常重要。
此前，研究人员已探索了许多药物作为结直肠腺瘤的一级、二级预防方式的可能性，研究过的药物包括不限于阿司匹林及其他非甾体类抗炎药（NSAID）、COX2抑制剂、维生素D、钙、叶酸和二甲双胍 。
但由于效果不理想、观察时间不够长或存在副作用等种种原因，几乎没有药物能被推荐用于结直肠腺瘤的预防。
在以结直肠癌患者为研究对象的试验，以及往期动物试验中发现的证据均提示特定细菌菌群可能促进结直肠癌的发生。
国内学者之前的研究也提示晚期结直肠腺瘤患者的肠道菌群存在结构失衡。
因此，针对肠道菌群的疗法可能是潜在的预防和治疗结直肠癌的潜在方法。
黄连素（苄基四羟基喹啉，从草本植物黄连中提取而得）是一种中草药，在我国境内用于治疗腹泻和肠炎已久。
黄连素的抗肿瘤效用最初是在动物试验中得以被发现，在试验中，黄连素展现出了调节肿瘤微环境、阻止肿瘤发生相关途径被激活的功能。此外，之前的动物研究也提示黄连素能通过改变微生物群的结构来预防小鼠结直肠癌的发生。
近年来，黄连素也被证明对II型糖尿病和血脂异常有效，耐受性佳且副作用小。
因此，国内学者发起了多中心随机对照试验，以探究黄连素在预防结直肠腺瘤复发的临床潜力和安全性。
研究方法
这项双盲，随机，安慰剂对照试验是在我国六个省的七所医院（多中心）进行的。
研究人员招募了年龄在18-75岁之间，6个月内接受了息肉切除术，且组织学证实存在1-6个结直肠腺瘤的患者。这些患者被按照1：1的比例随机分配至黄连素组（组员须接受黄连素0.3克/次，2次/天）或安慰剂组。
入组后一年，患者将接受第1次内镜检查，若未检测到腺瘤的存在，则在入组后第二年将接受第2次内镜检查。研究持续至最后一名被招募入组的患者完成2年的随访。
所有参与者、研究人员、内镜医师和病理学家对患者的入组情况均不知情。
主要疗效终点是在任何一次结肠镜检查中发现腺瘤的复发。
该研究注册于ClinicalTrials.gov上，编号为NCT02226185，目前试验已结束。
研究结果
第一名患者于2014年11月14日入组，至2016年12月30日，最后一名患者入组完毕。
1136名近期被诊断出结直肠腺瘤且接受了息肉切除术的患者根据入组条件参与了筛选，28名因肠道准备不足或观察时间过短而被排除在外。
研究最终包含429名黄连素组的患者与462名安慰剂组的患者（图1）。
图1 研究招募流程
两组患者基线特征相似，年龄、性别、BMI、既往结直肠腺瘤史、家族史、吸烟史以及结直肠腺瘤的状况均无明显差异。
两组试验的完成度、结肠镜检查的中位时长、中位随访时长以及治疗依从性也相似（表1，见下）。
表1 两组患者的基线特征
没有患者报告在随访期间服用研究禁止的药物（例如阿司匹林或其他NSAID类药物、钙或益生菌）持续2周以上。
最后一位患者完成2年随访后，结果发现，黄连素组429名患者中有155名（36%）患者的腺瘤复发，安慰剂组462名患者中有216名（47%）患者的腺瘤复发（RR 0.77, 95% CI 0.66–0.91; p=0.001），提示黄连素降低了腺瘤的复发风险。
在调整了两组之间基线时晚期结直肠腺瘤（腺瘤复发的强预测因素）的比例区别之后，仍可观察到黄连素组腺瘤复发风险更低（调整后RR 0.78, 0.66–0.91; p=0.002），如表2所示。
表2 随访期间腺瘤和息肉的复发情况
在黄连素组中，15名(3%)患者被检测出晚期结直肠腺瘤，而在安慰剂组中，26名（6%）患者被检测出晚期结直肠腺瘤（OR 0.52, 95% CI 0.26–0.99；p=0.05；表 3）。
表3 结直肠腺瘤的检测情况
在黄连素组中，140名 (33%)患者被检测出非晚期结直肠腺瘤，而在安慰剂组中，190名(41%)患者被检测出非晚期结直肠腺瘤（OR 0.66，95％CI 0.50-0.87；p = 0.004）。
随访期间未出现结直肠癌。
亚组分析如图2所示，见下：
图2 亚组分析
不良事件很少见（表4，见下）。
表4 两组的不良反应事件
在黄连素组中，便秘症状的出现比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义，只有3名患者（全部来自于黄连素组）因为便秘中断了试验。
其余的4名便秘患者在使用了促动力药后便秘在1周内得到了缓解。
1名参与者报告血清丙氨酸转氨酶轻微上升（为正常值的3倍），但在2周后恢复正常。
两组间血清肌酐水平无差异。
研究结论
这项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，黄连素（0.3克/次，2次/天）可以显著降低结直肠腺瘤复发的风险。
研究过程中未观察到严重不良事件，即黄连素的安全性良好，今后在临床中有望成为息肉切除术后的预防性药物。
医脉通编译整理自：
Ying-Xuan Chen, Qin-Yan Gao, Tian-Hui Zou,et al.Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study.Lancet Gastroenterol Hepatol.https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30409-1.
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