很多沒有吃抗病毒藥，或者正在吃病毒藥的慢性乙肝患者，總是為一個問題煩惱，那就是

正在抗病毒治療的患者，擔心停藥後病毒反彈，進而病情加重；還沒吃抗病毒藥的患者，擔心吃藥後停不下來，一聽說不能停藥就猶豫了。

有這樣一位女性患者，32歲，乙肝大三陽肝功能，反覆肝功能異常，谷丙轉氨酶在100到300之間。

這種狀況持續將近一年了，每次肝炎發作，都不願意抗病毒治療，要求保肝治療，總在網上搜索，傾向於相信那些負面的信息。

她擔心的就是：吃抗病毒藥後不能停藥！

真的停不下來嗎？

也不一定！

最新發布的《中國慢性乙型肝炎防治指南》2019年版"徵求意見稿"，對於停藥的問題，在第10條的推薦意見裡，是這麼認為的：

HBsAg（e抗原）陽性慢性乙型肝炎患者，使用恩替卡韋、替諾福韋和TAF抗病毒治療的，療程至少4年，在達到乙肝病毒DNA低於檢測下限、谷丙轉氨酶恢復正常、e抗原血清學轉換之後，再鞏固治療傷至少3年，每隔6個月複查一次仍保持不變，可考慮停藥。

後面還加了一句：延長療程可減少復發！

通俗的說，就是乙肝大三陽轉為小三陽之後，鞏固3年沒有出現問題，是可以考慮停藥的。

對於HBeAg陽性慢性乙型肝炎（大三陽)的患者，進行抗病毒治療的停藥目標，是不但要HBV DNA轉陰或檢測不到，同時還要實現HBeAg血清學轉換（即HBeAg轉陰、HBeAb轉為陽性），即“雙達標”，這就是所謂的“滿意的治療終點”。

這裡面，強調的是e抗原轉陰、e抗體轉陽的重要性。

有的人看了，可能要問：目前我們已經有了高靈敏度的HBV DNA檢測技術，作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的終點，HBeAg血清學轉換的是否有意義？為什麼要“雙達標”？

龍大夫今天就來談談e抗原轉陰和抗病毒藥停藥的問題。

目前的研究認為，HBeAg的血清學轉換，有非常重要的價值，其意義主要體現在如下幾個方面：

1、對於HBeAg陽性的慢性乙肝患者，無論是抗病毒治療後，還是自發的HBeAg血清學轉換，患者的預後均明顯改善，肝硬化和肝細胞癌的發生率大大減少，生存率和預期壽命明顯高於沒有轉換的。

2、持續HBeAg陰性的患者，長期隨訪可獲得較高的乙肝表面抗原（HBsAg)清除率。

曾經有臺灣學者對一些持續HBeAg陰性、e抗體陽性，以及HBV DNA檢測不到的患者隨訪了25年，發現這些患者當中，累計HBsAg消失率達45%左右，提示出現HBeAg血清學轉換時，可考慮停藥觀察，不必一定要治療到HBsAg轉陰和HBsAg轉陽。

3.使用干擾素治療的患者，HBeAg血清學轉換後，複發率比較低，可獲得疾病的持續緩解，沒有必要繼續長期治療。

4.HBeAg血清學轉換，能反映人體免疫應答狀態。

在抗病毒治療的過程中，通常將HBV DNA及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平作為主要觀察指標。這些指標雖然很重要，但都不能直接反映人體的免疫應答狀態。

也就是說，即使HBV DNA轉陰和（或）谷丙轉氨酶至正常，仍可能未能達到免疫控制，這種情況下停藥後複發率較高。

由於HBeAg可抑制輔助性T細胞1和CD8+T細胞數量和功能，當HBVDNA轉陰或檢測不到，同時發生HBeAg的血清學轉換，使e抗原對免疫細胞的抑制作用消失。

這個時候，往往說明人體的免疫功能提高、抗乙肝病毒（HBV）的特異性免疫功能出現和增強的標誌，提示人體獲得了穩定的免疫學控制。

這時，即使停用抗病毒藥物，機體仍有可能依靠自身的免疫功能對乙肝病毒複製達到持久的免疫抑制。

所以，在臨床實踐中，可將HBeAg血清學轉換作為我們“滿意治療終點”的目標之一。

• 對e抗原的監測

在HBeAg陽性慢性乙肝抗病毒治療過程中，要隨時監測HBeAg是否發生血清學轉換，並對療效進行評估。

不過，目前很多醫院e抗原還只能做定性的檢查，無法做滴度的定量檢查。

當前國內通用的酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測e抗原和e抗體，結果只能呈現陽性或陰性，對於治療中兩者的定量變化是無法觀察到的。

患者如果要檢查，需到大型的三甲醫院用定量方法檢測。

• HBsAg轉陰後，會不會再次轉陽？

有一些長期的隨訪研究發現，HBeAg血清學轉換的患者，也可能出現e抗原轉陽。

這意味著，儘管抗病毒藥物在抑制病毒複製方面非常有效，但其免疫調節作用非常有限，並不能實現對乙肝病毒的免疫控制。

而只有實現了對乙肝病毒的免疫控制，才能在停藥後維持長時間的應答。

所以，即使是在獲得HBcAg血清學轉換之後，可能也需要延長治療，直到HBsAg消失。

乙肝表面抗原消失，這是一個更穩定的治療終點，意味著人體對乙肝病毒完全的免疫控制，乙肝達到了“臨床治癒”！

• 關於e抗原轉陰的新近研究進展

一項發表在著名醫學雜誌《胃腸病學》上的Meta分析文章，針對於慢性乙肝自愈發生率的研究，認為乙肝病毒e抗原陰性的患者，一年內自愈率為1.33%，而乙肝病毒e抗原陽性的自愈率則為0.4%，也從一個側面反映乙肝病毒e抗原轉陰的患者，無論在治療效果和自愈率上，都是一個重要的參考指標。

【參考文獻】

1.Zoutendijk R , Hansen B E , Vuuren A J V , et al. Serum HBsAg Decline During Long-term Potent Nucleos(t)ide Analogue Therapy for Chronic Hepatitis B and Prediction of HBsAg Loss[J]. The Journal of Infectious Diseases, 2011, 204(3):415-418.

2.Man–Fung Yuen, Danny Ka–Ho Wong, Fung J , et al. HBsAg Seroclearance in Chronic Hepatitis B in Asian Patients: Replicative Level and Risk of Hepatocellular Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2008, 135(4):1192-1199.

3.Ferreira S C , Chacha S G , Souza F F , et al. Factors associated with spontaneous HBsAg clearance in chronic hepatitis B patients followed at a university hospital[J]. Annals of Hepatology, 2014, 13(6):762.

4.Lee H L , Jang J W , Han J W , et al. Early Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance Following Antiviral Treatment in Patients with Reactivation of Resolved Hepatitis B[J]. Digestive Diseases and Sciences, 2019.

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