HIV是如何进入眼内引起HIV眼部并发症的？

小张是一名年轻男性，因为“视力下降明显”来到我们诊室。据小张回忆，开始他发现右眼看东西模糊，但不痛，就没当回事。但两周后，晨起发现右眼看不见了，急忙到某著名眼科医院就诊。由于小张是HIV患者，大部分眼科医生对HIV患者眼部并发症的诊治经验不足，经过常规的眼科治疗后，小张的病情还是没法控制，右眼一周后就彻底失明了，左眼也开始出现视物模糊。医生和患者都非常紧张，经多方打听来到我们华山医院眼科，我们联合上海公共卫生临床中心感染科的

卢洪洲教授，及时予以高强度的全身ART治疗，辅以眼内注药治疗，同时，王志良教授行左眼微创玻璃体切割手术，彻底清除眼内病灶。在两位教授的联合精心诊治下，虽然保住了左眼视力，但右眼因视网膜己彻底溶解导致失明，形成眼部病毒储存库，为控制病情，防止全身尤其是脑部病毒转移，不得已做了眼球摘除和义眼植入手术。

手术后，我们告诉小张，他视力下降的原因不是别的，正是HIV。

这令他非常不解：他一直在规律用药控制HIV，全身其他状态良好，并且他的视力一向很好，这次为什么会发生这么严重的眼部并发症呢？

其实，HIV病人发生眼部并发症的并非少数。在我们统计的近800名HIV患者中，27%的患者发生HIV相关眼部病变。其中，视网膜病变最为常见，包括巨细胞病毒性视网膜炎，病毒侵袭引起的微血管病变，免疫恢复性葡萄膜炎等[1]。国外报道发现，ART治疗下的HIV患者眼内可以测出HIV病毒载量[2]。那么，HIV是如何进入眼内引起HIV眼部并发症的呢？

首先，我们来了解一下眼部的防御情况。如果人体是一个国家，眼球是一座城池，那么，这座城市的态度是：“我家大门常打开，病毒微生物欢迎随时来”的开放状态吗？答案：当然不是！

在生理情况下，眼睛具有完整的血视网膜屏障。如图所示，血视网膜屏障由外屏障和内屏障两部分组成，内屏障由靠近玻璃体的视网膜毛细血管内皮细胞（retinal capillary endothelial cells, RCEC）构成，外屏障由靠近脉络膜的视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial, RPE）细胞构成。

血视网膜屏障[3]

血视网膜屏障细胞所拥有的发达的紧密连接蛋白在屏障的维持中发挥重要作用。包括跨膜蛋白junctional adhesion molecules（JAMs），occludin，claudin家族和胞浆蛋白zonula occludens（ZO）蛋白。跨膜蛋白和ZO-1蛋白通过骨架蛋白相连，能防止病毒的入侵。这些蛋白使屏障像没有大门的城墙一样，致密而坚固。

在正常情况下，血视网膜屏障通过丰富的紧密连接在视网膜下和脉络膜毛细血管之间建立生理屏障，能阻止小分子物质、病毒或细菌等从血液进入视网膜、玻璃体等眼内组织，调控溶质和液体渗透并维持正常视网膜功能和眼内免疫豁免状态。就像一般的散兵游勇或虾兵蟹将是难以攻破牢固的城墙的。

但是，在病理情况下，血视网膜屏障的完整性发生破坏，病原微生物等就易于入侵了。血视网膜屏障和血脑屏障来自同一起源，血脑屏障的破坏和HIV脑病密切相关[4]。因此，血视网膜屏障的破坏被认为是HIV相关眼部并发症发生的重要原因。

那么，我们来了解一下HIV攻城略地的股肱之臣：包膜糖蛋白——

glycoprotein 120（gp120），它在HIV入侵眼部的过程中是个重要角色。Gp120是HIV表面包膜糖蛋白，与细胞表面的HIV结合分子（HIV attachment factor，HAFs）结合，促进病毒的入侵和传播，主要的结合分子包括树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin, DC-SIGN） , 树突状细胞免疫受体（Dendritic cell immunoreceptor, DCIR）, 硫酸肝素蛋白聚糖（Heparan Sulphate, HSPG）和整合素α4β7。

另一方面，Gp120蛋白具有神经毒性，可以通过下调血视网膜屏障细胞RPE及RCEC细胞ZO-1、Occludin、Claudin-5 等紧密连接蛋白表达，增加毛细血管通透性，从而破坏血视网膜屏障完整性[5]。根据近些年的报道，我们总结了以下几点机制：

01. 基质金属蛋白酶（MMPs）

HIV通过促进MMPs分泌和提高MMPs活性破坏血视网膜屏障。MMPs主要负责降解细胞外基质及紧密连接蛋白。经文献报道，合并神经系统并发症的HIV患者，其脑脊液中MMP2、MMP9的含量和活性明显变高[6]。在HIV病毒刺激下，血视网膜屏障细胞分泌更多的MMP2和MMP9，进而减少紧密连接蛋白的表达。

02. 炎症因子

HIV通过促进炎症因子表达破坏细胞屏障。在HIV患者中枢神经系统内，趋化因子ICAM-1和肿瘤坏死因子TNF-α明显升高，并与神经症状（痴呆）严重程度正相关。在这些病人的脑脊液中，趋化因子CXCL10和CCL2含量也明显升高。此外，白介素IL-6与HIV感染密切相关，被认为是预测HIV预后的指标[7]。

03. 氧化应激

HIV增加视网膜屏障细胞活性氧（reactive oxygen species，ROS）,包括一氧化氮（NO）及脂质过氧化物（MDA）表达水平增加，引起视网膜屏障细胞凋亡，使病毒易于入侵眼内组织[8]。

HIV破坏血视网膜屏障模式图[9]

综上所述，HIV能够通过多种途径破坏血视网膜屏障，一旦原本坚固致密的屏障被破坏，HIV病毒就有可能进入眼内组织，造成视网膜的损伤。更加重要的是，眼内病毒经复制后再次进入血液引起耐药，使病毒的彻底清除难上加难。

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