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這是醫學中最大的難題之一，也影響著千百萬人的生活：為什麼女性的免疫系統疾病比男性更多，導致近乎4倍的女性發病率？
自身免疫性疾病（autoimmune diseases），是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病，如甲狀腺功能亢進、胰鳥素依賴型糖尿病、重症肌無力、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風溼關節炎、系統性血管炎硬皮病等。自身免疫性疾病女性的發病率約為男性的4倍，其中SLE在女性中的患病率是男性的9倍，其他許多自身免疫性疾病也表現出類似的女性嚴重傾斜。然而，造成這種女性發病率更高的原因尚未完全清楚。
日前發表於JCI Insight上的一項研究認為，部分原因可能在於皮膚，報告描述了轉錄輔助因子退變樣蛋白3（ VGLL 3）是如何在皮膚上引發一系列觸發免疫系統運轉事件的，並指出VGLL 3可能是一大關鍵。
來自密歇根大學的研究人員發現，VGLL 3在女性表皮中比男性更多，並表現出女性特有的核定位。在細胞實驗中，VGLL3敲除降低了選擇性女性偏倚免疫轉錄產物的表達，包括B細胞活化因子(BAFF，也稱為TNFSF13B)，這是目前唯一被批准的SLE生物治療的靶點。在小鼠實驗中，研究人員發現，皮膚細胞中含有過多的VGLL 3會使免疫系統超負荷運轉，出現“自我攻擊”的自身免疫反應，而且這種反應不僅限於皮膚，系統也會攻擊內臟器官。
與健康小鼠(右圖)相比，產生過量VGLL3的小鼠(左圖)的血液(上)和腎臟(下圖)中自身免疫抗體和免疫因子存在明顯差異。（圖片來源:密歇根大學）
“VGLL3似乎可以調節免疫反應基因，這些基因對女性更常見的自身免疫性疾病同樣重要，但它們似乎不受性激素的調節。”該研究領導者、密歇根大學醫學院皮膚科教授Johann Gudjonsson說道，“現在，我們已經證明，轉基因小鼠皮膚中VGLL3的過度表達本身就足以驅動一種與系統性紅斑狼瘡(包括皮疹和腎臟損傷)驚人相似的表型。”
研究人員發現皮膚細胞中過多的VGLL3會改變許多對免疫系統具有重要作用的基因的表達水平。過量VGLL3引起的基因表達變化對小鼠造成了嚴重破壞，它們的皮膚變得鱗狀化、粗糙，免疫細胞急劇增多，充斥了皮膚和淋巴結。與此同時，小鼠自身也會產生針對自身組織的抗體，包括能夠破壞狼瘡患者腎臟的抗體。
研究人員尚不清楚為何女性皮膚細胞會有較之男性更多的VGLL3，這也許是在進化的過程中，女性為抵抗感染而發展出的更強的免疫機制，因此如果免疫系統誤以為自身組織是入侵者，那麼自身免疫性疾病的風險就會相應增加。
目前，在美國SLE影響著150萬人，而許多治療SLE的方法，如類固醇等大都有副作用，可能會增加感染或癌症風險。因此，找到VGLL3下游的關鍵因素，可能會成為新的、潛在更安全的治療目標，從而使男女患者都能從中受益。
參考文獻
《Discovery may help explain why women get autoimmune diseases far more often than men》
文 | 醫谷 週會棋
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