引用本文:
李潔, 孫宇, 吳佳懌. 胰腺和胃腸道來源神經內分泌腫瘤分類—— 2018 IARC/WHO分類框架共識解讀[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2018, 4(4): 16-20.
李潔 北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師。1993年工作至今一直從事消化系統腫瘤以化療為主的內科綜合治療，特別是胃癌、結直腸癌、胰腺癌、胃腸間質瘤、消化道神經內分泌腫瘤等的內科治療。期間曾在美國賓夕法尼亞大學Abramson腫瘤中心做訪問學者，並曾在西班牙巴塞羅那和美國UCLA接受短期相關專業培訓。現為中國老年學學會老年腫瘤專業委員會執行委員會委員，中國老年學學會老年腫瘤專業委員會胃腸分委會常務委員，中國女醫師協會臨床腫瘤學專業委員會常委，中國臨床腫瘤學會胃腸神經內分泌瘤專家委員會委員，中國醫師協會胰腺病學專委會胰腺神經內分泌腫瘤專業委員會委員，中國醫師協會醫學人文專業委員會委員。
胰腺和胃腸道來源神經內分泌腫瘤分類——2018 IARC/WHO分類框架共識解讀
李潔1，孫宇2，吳佳懌2（1．北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 消化腫瘤內科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2．北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 病理科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）
【摘要】 目前神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）的病理學分類，在不同的器官系統中根據特定的部位使用不同的術語及標準，極易在病理醫師診斷及臨床醫師治療之間產生歧義。2017年11月在國際癌症研究機構舉行的共識會議形成新的分類建議，新分類的主要特點是區分分化好的神經內分泌瘤和分化差的神經內分泌癌，這種形態學分類方法基於特定解剖位點的遺傳學證據以及臨床、流行病學、組織學和預後差異等。在不同解剖學部位使用統一的NENs分類框架，能夠有效減少目前臨床上存在的不一致性和歧義。新版分類中，分別對不同部位或器官來源的神經內分泌腫瘤做了分類描述，本文僅對胰腺和胃腸道來源的分類進行解讀。
【關鍵詞】 胰腺；胃腸道；神經內分泌腫瘤；分類
迄今為止，神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）的病理學分類較多，且在不同的器官系統中根據特定部位使用不同的術語和標準，極易在病理醫師的診斷和臨床醫師的治療之間產生歧義。為幫助病理醫師和臨床醫師統一管理NENs患者，同時認可不同器官來源的NENs在分類標準、腫瘤生物學行為及預後因素方面的差異，2017年11月，在世界衛生組織（World Health Organization，WHO）腫瘤分類小組的支持下，國際癌症研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）組織召開了NENs分類共識會議，工作組列出提案說明或問題，相關專家進行討論，逐一達成一致或放棄，最終提出“共同分類框架”，以使不同解剖部位NENs的名稱或術語標準化，隨後每位亞臨床專業專家又針對每一特定部位的分類提出建議。在不同解剖學部位使用統一的NENs分類框架，能夠有效減少目前臨床上存在的不一致性和歧義。NENs分類框架專家共識最終於2018年8月23日在Modern Pathology雜誌在線發表。
本次分類共識的主要特點是區分分化好的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs），即當前某些分類系統中所指的類癌，和分化差的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs），因為其均有神經內分泌標誌物的表達。這種分為NETs和NECs的形態學分類方法基於特定解剖位點的遺傳學證據以及臨床、流行病學、組織學及預後差異等，確認分化好的NETs和分化差的NECs為兩種不同形態學成分。在許多器官系統中，根據有絲分裂計數、Ki-67標記指數以及是否存在壞死，將NETs分為G1、G2及G3，其是否轉移或侵犯周圍臟器與腫瘤的部位、類型及分級有關；NECs被定義為高級別腫瘤，明確具有高級別惡性組織學和生物學行為。在某些部位，如垂體和甲狀旁腺，絕大多數NETs發生轉移的風險很低（因此在這些部位會採用術語“腺瘤”）；在其他部位，如胰腺和小腸，大多數NETs的生物學行為都具有潛在惡性。在新版分類中，提出的術語或概念特意避免將這種腫瘤歸類為明確的“良性”或“惡性”。
新版分類中再次明確指出，NENs相對罕見，包括一組高度異質性腫瘤，其特點是存在神經內分泌顆粒，具有典型的形態學和免疫組織學特徵，且發病情況與特定的解剖部位有關[1,2]。NENs可以出現在任何解剖部位，包括副神經節；可以起源於上皮，或神經元/神經外胚層的任何部位；可以有不同的蛋白表達，包括一般神經內分泌分化的標誌物（如嗜鉻粒蛋白A、B，突觸素等），以及特定位點的標誌物（如激素和轉錄因子等）[2]。另外，有關NENs遺傳方面的認識並不全面，通過高通量測序研究已較明確某些部位的基因特徵，而其他部位來源的NENs數據相對較少。
1 討論指標
新版共識中，專家組確定了用於分類的六項主要討論指標：①解剖學部位；②腫瘤分類定義；③腫瘤家族定義；④腫瘤類型定義；⑤腫瘤亞型定義；⑥腫瘤分級程序。
1.1 解剖學部位 每一個解剖學部位都存在自身的特性和臨床-病理學特徵，解剖學部位的特異性特徵在制訂任何分類時都必須考慮在內。當新版共識的分類名稱與目前使用的WHO特定部位術語不同時，應在括號內註明（如NEN-WHO 2018）。
1.2 腫瘤分類定義 採用“NENs”作為一種術語，涵蓋所有具有神經內分泌分化的腫瘤類別，包括分化好和分化差的腫瘤。考慮到多重解剖學（神經、內分泌器官、神經內分泌細胞）來源，形態學和神經內分泌分化標誌物的表達是識別不同特異性解剖部位的關鍵性特徵。
1.3 腫瘤家族定義 將NENs分為兩個家族，即分化好的NETs和分化差的NECs。仍然採用經典的細胞學/組織形態學標準來鑑別分化。目前共識認為，這兩個家族並不存在於所有解剖部位，且它們的發生情況也因部位而異。一些部位（如小腸、卵巢、甲狀旁腺及垂體等）發生的NENs幾乎均為NETs，但是在肺、結腸等器官，NECs的發病率較高。由於新版共識分類主要是針對上皮來源的NENs，因此建議將非上皮來源的副神經節瘤進一步劃分為第三類NENs家族。
1.4 腫瘤類型定義 對於某些部位如胰腺，新版共識與目前命名保持一致，但針對肺等部位可能大不相同。
1.5 腫瘤亞型定義 腫瘤亞型可以通過形態學或其他標準來定義，並且一些可以具有其自己的ICD-O代碼。
1.6 腫瘤分級 將NETs分為三級，即G1、G2及G3，分別對應低級別、中級別及高級別。在一些器官中，某些名稱實際上已反映分級（如肺和胸腺，類癌為G1，非典型類癌為G2），目前的病理報告並沒有明確區分分級。高級別NECs沒有必要再進行分級。因此，新版共識中採用G1、G2替代原有的肺和胸腺的類癌、不典型類癌的病理診斷名稱。
2 分級參數
新版共識中再次明確與預後相關的三項分級參數。
2.1 有絲分裂計數（核分裂象） 通常用個/mm2表示，一般通過計數10 mm2來提高精確度，除非有熱點要求（如在乳腺原發NENs中）。在原發於肺和胰腺的NENs中，目前採用計數2 mm2範圍的核分裂象。在實際操作中，獲取的組織標本中的腫瘤細胞的量可能影響計數結果。
既往常採用每高倍視野（high power field，HPF）作為有絲分裂的計數單位，但是顯微鏡和鏡片的不同組合均可能影響HPF面積，從而導致分級的差異[3-5]。因此，新版共識強調採用個/mm2為單位表示有絲分裂計數。
2.2 Ki-67標記指數 應至少在0.4 mm2的熱點區域進行標記計數。
2.3 有無壞死 由形態學標準判定有無壞死，壞死可以是局灶性（點狀的）或瀰漫性（地圖樣）。
現達成共識，腫瘤的分級應基於目前人們對於各個部位的認識，視具體解剖學部位而定。有絲分裂計數和（或）Ki-67標記指數是NENs分級的最低指標。分化差的NECs均為高級別惡性腫瘤，且具有兩種不同的形態學類型，即小細胞神經內分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）和大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）。
新版共識分類中對病理診斷報告的要求：①明確描述分級參數（有絲分裂數目、Ki-67標記指數、有無壞死）；②根據WHO目前的分類，應首先說明特異部位的腫瘤名稱；③新統一的分類標準框架需附在括號內，如（NEN-WHO 2018）。
3 有關功能性腫瘤和混合性腫瘤
某些部位的NENs因其產生肽類激素或生物胺類等特殊生物活性物質引起激素相關綜合徵或副瘤綜合徵的臨床症狀，稱為功能性NENs。新版共識認為，從血清中檢測或採用免疫組織化學方法檢測腫瘤細胞可以發現這些分泌產物，對於判斷腫瘤分類（如垂體腫瘤）、預後（如胰島細胞瘤）以及特定患者群體的臨床症狀均有意義。
發生於多個解剖部位的同一種腫瘤成分可以是神經內分泌瘤成分與非神經內分泌瘤並存，可以由不同形態的細胞明顯地排列或密切混雜組成。這一類有“混合”特性的腫瘤通常為NECs[6-8]；非神經內分泌部分可以是腺上皮、鱗狀上皮或其他細胞類型。此類腫瘤家族命名可以是小細胞癌（如肺內）、混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）（常見於胃腸道內），或混合性神經內分泌非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN）（常見於胰腺內）。新版共識分類框架內並未包括這些複雜的腫瘤，僅在特定部位的描述部分有所提及。
新版分類中特別指出，非NENs腫瘤經過化療、分子靶向治療或放療後可能出現神經內分泌分化的現象。在某些情況下，腺癌經過治療後可能出現小細胞癌；而在另外一些情況下，治療後的腺癌中可能出現明顯的高分化神經內分泌表現，如前列腺腺癌治療後出現的Paneth樣細胞特徵[9,10]，或直腸癌放化療後出現的高分化神經內分泌細胞巢[11]。
4 胰腺和胃腸道來源NENs
新版共識分類中分別對不同部位或器官來源的NENs做了分類描述，包括胰腺與胃腸道、肺、垂體、頭頸部、乳腺、泌尿生殖系統（含男性和女性生殖器官）、腎上腺、副神經節以及皮膚等，本文僅對胰腺和胃腸道來源的分類進行解讀。
目前提出的NENs分類很大程度上基於WHO 2017年對胰腺NENs分類的更新[8]。這一分類在形態學上對來源於胰腺的分化好的NETs（pancreas NETs，PanNETs）和分化差的NECs（pancreas NECs，PanNECs）進行了區分[12-14]。根據腫瘤分化程度，採用有絲分裂計數和Ki-67標記指數將PanNETs分為三級（G1～G3），雖然腫瘤壞死是潛在不良預後因素，但並未納入分級指標。在WHO 2017分類中，PanNECs也同樣定義為G3級，而新版共識中不再對NECs進行明確的分級，統一認定為高級別。在胰腺中高級別NENs並不常見，G3 PanNETs出現的頻率與PanNECs類似，而這與胃腸道來源的NENs恰好相反。
WHO 2017分類中已指出PanNETs與PanNECs存在不同基因表達類型。新版共識分類再次強調，PanNETs在MEN1、DAXX、ATRX、PTEN及mTOR信號通路中出現高頻體細胞突變[15-17]。臨床上，散發性NETs也在DNA修復基因MUTYH、CHEK2及BRCA2中呈現種系突變[16]。相反，NECs則通常出現TP53和RB1突變，並且可能與KRAS和SMAD4存在共同突變，這兩種基因通常參與導管腺癌的發病過程[18-20]。PanNECs通常為大細胞型，可能含有腺癌的成分，與NETs不同。從G1 NETs或G2 NETs進展至G3 NETs可能出現於原發腫瘤內和不同發病部位之間，特別是出現在臨床上腫瘤逐漸進展時；相反，從G3 NETs進展至NECs的情況十分罕見，如懷疑發生這種情況，還需進一步證據加以證實。與PanNETs相同，胃腸道NETs（gastrointestinal-NETs，GI-NETs）中基因突變較少，8%的小腸NETs中存在突變，最常見的突變基因為CDNK1B[18,21]。胃腸道中G3 NETs較胰腺中少見。SSTR2A通常發生於PanNETs中，而在PanNECs中較少觀察到[22]。
臨床資料顯示不同腫瘤分級與預後相關。PanNECs的侵襲性強，致死率非常高，其對含鉑化療藥物最為敏感，而PanNETs更適合採用生長抑素類似物、mTOR抑制劑、烷化劑或VEGF抑制劑治療[23-25]；這些臨床治療方面的差異同樣提示需要重視對PanNETs和PanNECs的區分。對於有功能的胰腺NENs，胰島素瘤的侵襲性低於胃泌素瘤，預後優於胃泌素瘤，但關於確定相關激素分泌類型的意義尚存爭議。
有關胃腸道來源的腫瘤中，自2010年以來WHO尚未更新NEN的分類[6]，分類方法中沒有G3 NETs，G3被視為分化差的NECs，目前的分類在這方面與新版共識的提議有所不同。事實上，已發現胃腸道NENs存在G3 NETs，儘管沒有在原發於胰腺的NENs中的發生率高[17]。因此，三級分級系統（G1～G3）也應在胃腸道NETs中採用。然而，大多數高級別NENs在胃腸道中為NECs，伴有TP53和RB1基因突變，在結腸中APC突變與在腺癌中類似，而這一突變在NETs中少見[19,20]。另外，表觀遺傳失調似乎在小腸NETs的發病機制中具有重要作用[26]。胃腸道來源的NECs可能同時存在腺癌的成分，而在食管或肛管NECs中混合鱗狀細胞癌成分，這也再次強調了NECs與非NECs的密切關係。
新版共識中採用多幅病理彩圖形象直觀地說明不同部位NENs在HE染色時的分化程度與分級，並且顯示了Ki-67標記指數與NENs分級的關係。
5 展望
新版共識提議使用的NENs統一分類框架是基於這些腫瘤在不同解剖部位顯示的共同形態，而這些形態學變化是由於共同的“神經內分泌”多基因序列在所有解剖部位發揮功能並驅動神經內分泌細胞定型所產生的。在胃原發NENs中已證實，組織特異性神經內分泌分化程序會在特定的解剖部位發揮作用，這些組織特異性神經內分泌分化程序會對一些特定部位及一般的生理或病理刺激有所反應。
然而，有些情況下NENs會異位表達激素，強調發生在不同部位的腫瘤之間存在聯繫，有時腫瘤僅表現為轉移灶而未發現原發病灶，因此在不考慮原發灶部位的情況下，對於這些疾病來說使用合理統一的分類方式十分重要。現有的分類框架是基於實體瘤的形態學表現制訂的，在各個原發部位尚缺乏基因表達的基礎研究作為分類依據。最近已發現有關肺、胰腺及小腸來源NENs的基因譜[27-31]，為其他器官的類似研究奠定了基礎，希望未來能夠結合基因分析結果對NENs進行分型和分類。
除依據現有NENs數據庫分析腫瘤分類外，專家組也提出了一些為了提高對NENs的理解需要開展的研究，如對不同部位NENs進行基因組學研究，明確來自不同器官NENs的共同遺傳特性和基因組特徵以及它們之間存在的差異；對Ki-67標記指數和有絲分裂計數進行計算病理學研究，確定臨床實踐中應該應用哪些閾值來劃分腫瘤的等級等，這也為我們開展有關NENs的研究提供了一些方向。
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