引用本文:

李洁, 孙宇, 吴佳怿. 胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类—— 2018 IARC/WHO分类框架共识解读[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(4): 16-20.

李洁　北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师。1993年工作至今一直从事消化系统肿瘤以化疗为主的内科综合治疗，特别是胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠间质瘤、消化道神经内分泌肿瘤等的内科治疗。期间曾在美国宾夕法尼亚大学Abramson肿瘤中心做访问学者，并曾在西班牙巴塞罗那和美国UCLA接受短期相关专业培训。现为中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员，中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委，中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会委员，中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会委员，中国医师协会医学人文专业委员会委员。

胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类——2018 IARC/WHO分类框架共识解读

李洁1，孙宇2，吴佳怿2（1．北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　消化肿瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142；2．北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　病理科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）

【摘要】 目前神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）的病理学分类，在不同的器官系统中根据特定的部位使用不同的术语及标准，极易在病理医师诊断及临床医师治疗之间产生歧义。2017年11月在国际癌症研究机构举行的共识会议形成新的分类建议，新分类的主要特点是区分分化好的神经内分泌瘤和分化差的神经内分泌癌，这种形态学分类方法基于特定解剖位点的遗传学证据以及临床、流行病学、组织学和预后差异等。在不同解剖学部位使用统一的NENs分类框架，能够有效减少目前临床上存在的不一致性和歧义。新版分类中，分别对不同部位或器官来源的神经内分泌肿瘤做了分类描述，本文仅对胰腺和胃肠道来源的分类进行解读。

【关键词】 胰腺；胃肠道；神经内分泌肿瘤；分类

迄今为止，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）的病理学分类较多，且在不同的器官系统中根据特定部位使用不同的术语和标准，极易在病理医师的诊断和临床医师的治疗之间产生歧义。为帮助病理医师和临床医师统一管理NENs患者，同时认可不同器官来源的NENs在分类标准、肿瘤生物学行为及预后因素方面的差异，2017年11月，在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）肿瘤分类小组的支持下，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）组织召开了NENs分类共识会议，工作组列出提案说明或问题，相关专家进行讨论，逐一达成一致或放弃，最终提出“共同分类框架”，以使不同解剖部位NENs的名称或术语标准化，随后每位亚临床专业专家又针对每一特定部位的分类提出建议。在不同解剖学部位使用统一的NENs分类框架，能够有效减少目前临床上存在的不一致性和歧义。NENs分类框架专家共识最终于2018年8月23日在Modern Pathology杂志在线发表。

本次分类共识的主要特点是区分分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs），即当前某些分类系统中所指的类癌，和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs），因为其均有神经内分泌标志物的表达。这种分为NETs和NECs的形态学分类方法基于特定解剖位点的遗传学证据以及临床、流行病学、组织学及预后差异等，确认分化好的NETs和分化差的NECs为两种不同形态学成分。在许多器官系统中，根据有丝分裂计数、Ki-67标记指数以及是否存在坏死，将NETs分为G1、G2及G3，其是否转移或侵犯周围脏器与肿瘤的部位、类型及分级有关；NECs被定义为高级别肿瘤，明确具有高级别恶性组织学和生物学行为。在某些部位，如垂体和甲状旁腺，绝大多数NETs发生转移的风险很低（因此在这些部位会采用术语“腺瘤”）；在其他部位，如胰腺和小肠，大多数NETs的生物学行为都具有潜在恶性。在新版分类中，提出的术语或概念特意避免将这种肿瘤归类为明确的“良性”或“恶性”。

新版分类中再次明确指出，NENs相对罕见，包括一组高度异质性肿瘤，其特点是存在神经内分泌颗粒，具有典型的形态学和免疫组织学特征，且发病情况与特定的解剖部位有关[1,2]。NENs可以出现在任何解剖部位，包括副神经节；可以起源于上皮，或神经元/神经外胚层的任何部位；可以有不同的蛋白表达，包括一般神经内分泌分化的标志物（如嗜铬粒蛋白A、B，突触素等），以及特定位点的标志物（如激素和转录因子等）[2]。另外，有关NENs遗传方面的认识并不全面，通过高通量测序研究已较明确某些部位的基因特征，而其他部位来源的NENs数据相对较少。

1　讨论指标

新版共识中，专家组确定了用于分类的六项主要讨论指标：①解剖学部位；②肿瘤分类定义；③肿瘤家族定义；④肿瘤类型定义；⑤肿瘤亚型定义；⑥肿瘤分级程序。

1.1　解剖学部位　每一个解剖学部位都存在自身的特性和临床-病理学特征，解剖学部位的特异性特征在制订任何分类时都必须考虑在内。当新版共识的分类名称与目前使用的WHO特定部位术语不同时，应在括号内注明（如NEN-WHO 2018）。

1.2　肿瘤分类定义　采用“NENs”作为一种术语，涵盖所有具有神经内分泌分化的肿瘤类别，包括分化好和分化差的肿瘤。考虑到多重解剖学（神经、内分泌器官、神经内分泌细胞）来源，形态学和神经内分泌分化标志物的表达是识别不同特异性解剖部位的关键性特征。

1.3　肿瘤家族定义　将NENs分为两个家族，即分化好的NETs和分化差的NECs。仍然采用经典的细胞学/组织形态学标准来鉴别分化。目前共识认为，这两个家族并不存在于所有解剖部位，且它们的发生情况也因部位而异。一些部位（如小肠、卵巢、甲状旁腺及垂体等）发生的NENs几乎均为NETs，但是在肺、结肠等器官，NECs的发病率较高。由于新版共识分类主要是针对上皮来源的NENs，因此建议将非上皮来源的副神经节瘤进一步划分为第三类NENs家族。

1.4　肿瘤类型定义　对于某些部位如胰腺，新版共识与目前命名保持一致，但针对肺等部位可能大不相同。

1.5　肿瘤亚型定义　肿瘤亚型可以通过形态学或其他标准来定义，并且一些可以具有其自己的ICD-O代码。

1.6　肿瘤分级　将NETs分为三级，即G1、G2及G3，分别对应低级别、中级别及高级别。在一些器官中，某些名称实际上已反映分级（如肺和胸腺，类癌为G1，非典型类癌为G2），目前的病理报告并没有明确区分分级。高级别NECs没有必要再进行分级。因此，新版共识中采用G1、G2替代原有的肺和胸腺的类癌、不典型类癌的病理诊断名称。

2　分级参数

新版共识中再次明确与预后相关的三项分级参数。

2.1　有丝分裂计数（核分裂象）　通常用个/mm2表示，一般通过计数10 mm2来提高精确度，除非有热点要求（如在乳腺原发NENs中）。在原发于肺和胰腺的NENs中，目前采用计数2 mm2范围的核分裂象。在实际操作中，获取的组织标本中的肿瘤细胞的量可能影响计数结果。

既往常采用每高倍视野（high power field，HPF）作为有丝分裂的计数单位，但是显微镜和镜片的不同组合均可能影响HPF面积，从而导致分级的差异[3-5]。因此，新版共识强调采用个/mm2为单位表示有丝分裂计数。

2.2　Ki-67标记指数　应至少在0.4 mm2的热点区域进行标记计数。

2.3　有无坏死　由形态学标准判定有无坏死，坏死可以是局灶性（点状的）或弥漫性（地图样）。

现达成共识，肿瘤的分级应基于目前人们对于各个部位的认识，视具体解剖学部位而定。有丝分裂计数和（或）Ki-67标记指数是NENs分级的最低指标。分化差的NECs均为高级别恶性肿瘤，且具有两种不同的形态学类型，即小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）。

新版共识分类中对病理诊断报告的要求：①明确描述分级参数（有丝分裂数目、Ki-67标记指数、有无坏死）；②根据WHO目前的分类，应首先说明特异部位的肿瘤名称；③新统一的分类标准框架需附在括号内，如（NEN-WHO 2018）。

3　有关功能性肿瘤和混合性肿瘤

某些部位的NENs因其产生肽类激素或生物胺类等特殊生物活性物质引起激素相关综合征或副瘤综合征的临床症状，称为功能性NENs。新版共识认为，从血清中检测或采用免疫组织化学方法检测肿瘤细胞可以发现这些分泌产物，对于判断肿瘤分类（如垂体肿瘤）、预后（如胰岛细胞瘤）以及特定患者群体的临床症状均有意义。

发生于多个解剖部位的同一种肿瘤成分可以是神经内分泌瘤成分与非神经内分泌瘤并存，可以由不同形态的细胞明显地排列或密切混杂组成。这一类有“混合”特性的肿瘤通常为NECs[6-8]；非神经内分泌部分可以是腺上皮、鳞状上皮或其他细胞类型。此类肿瘤家族命名可以是小细胞癌（如肺内）、混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）（常见于胃肠道内），或混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN）（常见于胰腺内）。新版共识分类框架内并未包括这些复杂的肿瘤，仅在特定部位的描述部分有所提及。

新版分类中特别指出，非NENs肿瘤经过化疗、分子靶向治疗或放疗后可能出现神经内分泌分化的现象。在某些情况下，腺癌经过治疗后可能出现小细胞癌；而在另外一些情况下，治疗后的腺癌中可能出现明显的高分化神经内分泌表现，如前列腺腺癌治疗后出现的Paneth样细胞特征[9,10]，或直肠癌放化疗后出现的高分化神经内分泌细胞巢[11]。

4　胰腺和胃肠道来源NENs

新版共识分类中分别对不同部位或器官来源的NENs做了分类描述，包括胰腺与胃肠道、肺、垂体、头颈部、乳腺、泌尿生殖系统（含男性和女性生殖器官）、肾上腺、副神经节以及皮肤等，本文仅对胰腺和胃肠道来源的分类进行解读。

目前提出的NENs分类很大程度上基于WHO 2017年对胰腺NENs分类的更新[8]。这一分类在形态学上对来源于胰腺的分化好的NETs（pancreas NETs，PanNETs）和分化差的NECs（pancreas NECs，PanNECs）进行了区分[12-14]。根据肿瘤分化程度，采用有丝分裂计数和Ki-67标记指数将PanNETs分为三级（G1～G3），虽然肿瘤坏死是潜在不良预后因素，但并未纳入分级指标。在WHO 2017分类中，PanNECs也同样定义为G3级，而新版共识中不再对NECs进行明确的分级，统一认定为高级别。在胰腺中高级别NENs并不常见，G3 PanNETs出现的频率与PanNECs类似，而这与胃肠道来源的NENs恰好相反。

WHO 2017分类中已指出PanNETs与PanNECs存在不同基因表达类型。新版共识分类再次强调，PanNETs在MEN1、DAXX、ATRX、PTEN及mTOR信号通路中出现高频体细胞突变[15-17]。临床上，散发性NETs也在DNA修复基因MUTYH、CHEK2及BRCA2中呈现种系突变[16]。相反，NECs则通常出现TP53和RB1突变，并且可能与KRAS和SMAD4存在共同突变，这两种基因通常参与导管腺癌的发病过程[18-20]。PanNECs通常为大细胞型，可能含有腺癌的成分，与NETs不同。从G1 NETs或G2 NETs进展至G3 NETs可能出现于原发肿瘤内和不同发病部位之间，特别是出现在临床上肿瘤逐渐进展时；相反，从G3 NETs进展至NECs的情况十分罕见，如怀疑发生这种情况，还需进一步证据加以证实。与PanNETs相同，胃肠道NETs（gastrointestinal-NETs，GI-NETs）中基因突变较少，8%的小肠NETs中存在突变，最常见的突变基因为CDNK1B[18,21]。胃肠道中G3 NETs较胰腺中少见。SSTR2A通常发生于PanNETs中，而在PanNECs中较少观察到[22]。

临床资料显示不同肿瘤分级与预后相关。PanNECs的侵袭性强，致死率非常高，其对含铂化疗药物最为敏感，而PanNETs更适合采用生长抑素类似物、mTOR抑制剂、烷化剂或VEGF抑制剂治疗[23-25]；这些临床治疗方面的差异同样提示需要重视对PanNETs和PanNECs的区分。对于有功能的胰腺NENs，胰岛素瘤的侵袭性低于胃泌素瘤，预后优于胃泌素瘤，但关于确定相关激素分泌类型的意义尚存争议。

有关胃肠道来源的肿瘤中，自2010年以来WHO尚未更新NEN的分类[6]，分类方法中没有G3 NETs，G3被视为分化差的NECs，目前的分类在这方面与新版共识的提议有所不同。事实上，已发现胃肠道NENs存在G3 NETs，尽管没有在原发于胰腺的NENs中的发生率高[17]。因此，三级分级系统（G1～G3）也应在胃肠道NETs中采用。然而，大多数高级别NENs在胃肠道中为NECs，伴有TP53和RB1基因突变，在结肠中APC突变与在腺癌中类似，而这一突变在NETs中少见[19,20]。另外，表观遗传失调似乎在小肠NETs的发病机制中具有重要作用[26]。胃肠道来源的NECs可能同时存在腺癌的成分，而在食管或肛管NECs中混合鳞状细胞癌成分，这也再次强调了NECs与非NECs的密切关系。

新版共识中采用多幅病理彩图形象直观地说明不同部位NENs在HE染色时的分化程度与分级，并且显示了Ki-67标记指数与NENs分级的关系。

5　展望

新版共识提议使用的NENs统一分类框架是基于这些肿瘤在不同解剖部位显示的共同形态，而这些形态学变化是由于共同的“神经内分泌”多基因序列在所有解剖部位发挥功能并驱动神经内分泌细胞定型所产生的。在胃原发NENs中已证实，组织特异性神经内分泌分化程序会在特定的解剖部位发挥作用，这些组织特异性神经内分泌分化程序会对一些特定部位及一般的生理或病理刺激有所反应。

然而，有些情况下NENs会异位表达激素，强调发生在不同部位的肿瘤之间存在联系，有时肿瘤仅表现为转移灶而未发现原发病灶，因此在不考虑原发灶部位的情况下，对于这些疾病来说使用合理统一的分类方式十分重要。现有的分类框架是基于实体瘤的形态学表现制订的，在各个原发部位尚缺乏基因表达的基础研究作为分类依据。最近已发现有关肺、胰腺及小肠来源NENs的基因谱[27-31]，为其他器官的类似研究奠定了基础，希望未来能够结合基因分析结果对NENs进行分型和分类。

除依据现有NENs数据库分析肿瘤分类外，专家组也提出了一些为了提高对NENs的理解需要开展的研究，如对不同部位NENs进行基因组学研究，明确来自不同器官NENs的共同遗传特性和基因组特征以及它们之间存在的差异；对Ki-67标记指数和有丝分裂计数进行计算病理学研究，确定临床实践中应该应用哪些阈值来划分肿瘤的等级等，这也为我们开展有关NENs的研究提供了一些方向。