長生不老仙丹，真的來了？
本刊記者/杜瑋
本文首發於總第890期《中國新聞週刊》
今年年初，潘石屹發了一條微博：“我從來不相信保健品。但一個月前，麻省理工學院一位教授給我推薦了一款他們學校研究出來的‘長生仙丹’，還沒有上市。我問他吃了後什麼感覺，他說，吃了後指甲長得快了。我吃了近一個月，沒有什麼反應，發現自己指甲也長得很快。”潘石屹最近其他微博的評論數大多隻有100多條，而這條微博卻收穫了732條評論與1093個贊。
他的這條微博配圖是美國Elysium公司生產的名為BASIS的保健品，其主要成分是NR（煙酰胺核糖）和從藍莓中提取的紫檀茋。與它屬於同類的，還有主要成分為NMN（煙酰胺單核苷酸）的產品，最近也開始在國內走紅。“聽說包括李嘉誠在內的各種高管富豪都在服用，一年服用的價格是157萬人民幣？”一位網友在網上如此諮詢。
京東上顯示，某款產自日本的該類產品根據劑量不同，價格從2899元到20999元不等。一家淘寶店在商品介紹裡還直接放出了一張茅臺前董事長季克良成為該公司高級顧問的照片，圖片下方寫著“季克良顯示分享服用基因港NMN後的體驗表示頭髮開始變黑了，睡眠也變好了”。
與權健、腦白金等國產土味保健品不同，NR與NMN出身海外名門，有美國哈佛大學醫學院、華盛頓大學等世界一流科研機構的基礎研究成果背書，在國內一眾自媒體的文章裡，被稱為能修復DNA、讓人活到150歲的長生不老神藥。長生不老是千百年來人類的最大執念，是從普通百姓到億萬富豪爭相求解的終極密碼。如今，“仙丹”在手，真能長生不老？
“仙丹”誕生記
NR與NMN兩類產品作用原理類似，都可以增加體內NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成，從而起到抗衰老的效果。它們的面世，要從二十多年前說起。
1993年，澳大利亞新南威爾士大學的在讀博士生大衛·辛克萊，遇到了來校授課的美國麻省理工學院分子生物學家倫納德·加倫特。那時，大多數人還認為衰老是個複雜、不可逆轉的過程。加倫特在著手研究影響酵母（一種真菌）壽命長短的基因，從分子與基因層面研究生物體壽命，在當時相當新潮和非主流。辛克萊被加倫特的想法所吸引，決定加入其中。
1996年前後，辛克萊來到加倫特的實驗室做博士後。其間，他和導師一起發現了一種能延緩酵母衰老的明星物質——長壽基因蛋白Sirt2。幾乎同時，實驗室的其他小夥伴也有了另一個重大突破：Sirt2可能和食物代謝過程中的一個關鍵分子NAD有關。NAD又稱輔酶1，在中學生物課本中很常見，是參與能量代謝的重要輔助工具。
研究人員推斷，食物充足時，NAD忙於葡萄糖代謝，Sirt2只能處於被動模式，而當熱量供給度低時，就有足量NAD激活Sirt2，Sir2又能使細胞活動中暫不需要的基因保持沉默。這意味著，機體在食物稀缺時降低能耗，能生存更久。這和1930年代形成的熱量限制能延長生物體壽命的理論保持一致。2000年，加倫特將這一發現發在了《自然》雜誌上。
但僅僅能延長酵母的壽命是不夠的，研究人員更關心的是，其他生物體中是否也存在這樣的機制，還有什麼物質可以激活Sirt2？2003年，已在哈佛大學任職的辛克萊從紅酒中提取出一種名為白藜蘆醇的多酚類化合物，經過驗證，不僅激活了酵母體內Sirt2，還能作用於線蟲、果蠅體中Sirt1，延長其壽命。辛克萊稱之為“你能找到的最不可思議的分子”。在生命體中發現的Sirt2的同源蛋白質統稱為Sirtuins家族。哺乳動物的Sirtuins家族有7個成員（Sirt1~Sirt7），其中Sirt1與Sirt2同源性最高，受到最多關注。
但也在這一年，辛克萊和加倫特的理論也遭到挑戰。據《麻省理工科技評論》報道，挑戰來自加倫特曾經的兩名學生。兩人質疑加倫特熱量限制激活Sirt2的假設，聲稱至少在酵母中，即使沒有Sirt2，熱量限制依然可以發揮抗衰老作用。之後，更直接的矛頭指向辛克萊, 懷疑其用白藜蘆醇來模擬熱量限制的有效性。
但這並沒有影響辛克萊前行的步伐。為進一步探究白藜蘆醇的藥用價值，辛克萊與人聯合成立了一家名為Sirtris的公司。2008年，公司被國際製藥巨頭葛蘭素史克以7.2億美元收購。但到了2010年，由於臨床試驗中出現的副作用，葛蘭素史克終止了白藜蘆醇的研究項目。
哈佛大學醫學院教授大衛·辛克萊。 圖/UNSW
辛克萊與加倫特也有分歧。據2004年《科學》上一篇題為《衰老研究大家庭的不和》的文章披露，在2002年紐約冷泉港的一次會議中，關於熱量限制如何使Sirt2更活躍，二人起了爭執，並在之後還互發論文回擊對方。在商業上，早在辛克萊建立Sirtris公司之前，加倫特就成立了一家名為Elixir的製藥公司。他曾邀請辛克萊入夥，但對方拒絕了。對此，辛克萊稱，“他們（加倫特公司）在和我們做一樣的事情，這是一場競賽”。
在對白藜蘆醇研究後，辛克萊開始找尋有更大能力激活Sirtuins的物質，他把研究重點放在了提升體內NAD水平上。據其研究，生物體內NAD隨年齡增大而減少。2013年，他在《細胞》上發文稱，一種名為NMN的物質可以轉化為體內NAD。NMN在人體與日常食物中都有，比如在毛豆和西蘭花中，每100g至多含1mg左右。他發現，用NMN提升NAD一週後，22個月大的小鼠（相當於人類60歲）和之前判若兩鼠，與6個月大的小鼠（相當於人類20歲）在線粒體穩態、肌肉健康等關鍵指標上有著相似水平。辛克萊稱，白藜蘆醇只能激活Sirt1,而NAD能讓Sirtuins整個家族火力全開。
2017年，他在《科學》上發表的又一項研究證實，通過補充NMN，能使年長小鼠細胞修復DNA損傷的能力提高。2018年3月，辛克萊小組又有了驚人發現：20個月大的小鼠服用兩個月NMN後，與空白對照組相比，運動耐力提高了56％到80％。32個月大的小鼠，吃一個月NMN後，跑行時間和距離增加了1.6倍。用了NMN後，年長小鼠毛細血管密度、血流速度和年輕小鼠相似。
這幾項基礎研究的成果，讓商家嗅到了商機。2018年5月，美國一家名為Herbalmax的公司推出一款主要成分為NMN、名為瑞維拓的保健品，聲稱能有助於人細胞修復、調節新陳代謝和精力提升，在增強肌肉、改善記憶、心血管等方面具有顯著作用。此前一年，基因港（香港）生物科技有限公司也推出了一款NMN9000(含量9000mg)的產品，並宣稱對人的功效。更早些，日本的NMN產品也已在市場上推出。
2014年，加倫特就以聯合創始人的身份成立了Elysium公司，推出了主要成分為NR的保健品。原理上，NR與NMN類似，NR變身成NMN後，再進一步合成NAD,作用於Sirtuins。
人鼠差距
也許是吸取了白藜蘆醇在臨床試驗上折戟的教訓，加倫特在NR的商業化策略上走了膳食補充劑路線。在美國,膳食補充劑相當於中國所謂的保健品，實行的是企業自我認可的“備案制”。根據1994年頒佈的《膳食補充劑健康和教育法案》，產品在上市前，廠家自身要對其安全性和有效性負責，並在上市後，向FDA（美國食品藥品監督管理局）備案。FDA只有產品被舉報出現虛假宣傳、安全事件等情況時才會出手治理。FDA要求，保健品不能聲稱可以預防、治療、治癒疾病，但這也意味著，廠家可以宣稱產品具有某些似是而非的功效。
在美國，由於膳食補充劑多指補充人體需要的營養成分，且原料來源主要為食品或者從食品中提取的成分，因此，一般情況下，無需像藥品一樣必須做人體臨床試驗。但對於NMN，不少學者專家仍強調了臨床試驗的重要性。清華大學藥學院教授王釗就指出，動物實驗的條件非常苛刻，具有很多特定的限制，而人並不生活在這樣的特定環境下，因此，實驗中顯現出對動物的效果，對人不一定起作用，更不要說還有種屬間的差異。
“如果用於調節衰老的干預措施尚未進行人體安全性和有效性測試，則任何人都不應該用。”美國伊利諾伊大學芝加哥分校公共衛生學院教授斯圖爾特·奧爾先斯基在接受《中國新聞週刊》採訪時說。
哈佛醫學院細胞生物學教授Pere Puigserver也曾在接受採訪時稱，通過代謝解決健康和衰老問題涉及複雜的通路和機制，“在我們建議採取任何措施前，都需要弄明白這些機制和通路在人身上是如何正常工作的”。
Elysium公司成立之初，就高調宣稱將進行BASIS的人體試驗，以確保安全性。2016年和2017年，Elysium分別做了規模為12個人和120個人的藥代動力學試驗，證明BASIS可提升人體內NAD水平，依據其劑量服用不會產生明顯副作用，但對於其描述的增強能量與細胞功能、改善睡眠等至今沒有數據支撐。基因港（香港）生物科技有限公司相關負責人回應稱，其生產的NMN9000進行了動物急性毒理試驗的安全性測試，但沒有人體安全性和功能性的數據。
在Herbalmax官網上，展示了一些關於NMN的基礎科研成果的論文截圖和標題，而無其他證明產品安全、有效性的文件。該公司相關負責人回應稱，美國法律允許其展示一些支持性的證據，包括相關的體內、動物實驗數據，消費者可以自我判斷。該公司很多員工服用產品瑞維拓已經很長時間了，公司方面一直在收集數據。迄今為止，還沒有任何一家公司的NMN產品報告出有安全問題。
“這類產品最大的問題就是沒有人體試驗數據。”中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所研究員、中國老年學學會衰老與抗衰老科學委員會主任委員何琪楊稱，因此，不能把對動物的功效直接歸結到人身上，而且，沒有大量、客觀的第三方研究，服用多大劑量合適仍是個未知數。
2012年，以新南威爾士大學科研人員為代表的團隊在一項針對49名受試者的研究中發現，0~77歲的男性體內Sirt1的活躍程度與年齡呈現明顯負相關，但在同等年紀女性中，Sirt1與年齡的關聯並不明顯。而且，在男性中，也沒有發現NAD 水平與Sirt1活性之間的相關性。研究人員稱，這或許意味著NAD不是人體中最敏感的Sirt1活性調節劑。
根據最新研究，NAD增加還可能存在著促進腫瘤生長的風險。今年2月，賓夕法尼亞大學Wistar研究所的張如剛團隊在《自然細胞生物學》上發文稱，NAD可通過增強糖酵解和線粒體呼吸促進衰老相關多種炎症因子的分泌，改變腫瘤細胞的微環境，進而可以促進腫瘤的發展。作為NAD的下游作用目標，Sirtuins也已被證實在不同環境下會有抗癌或促癌作用。
2017年，辛克萊的同門、聖路易斯華盛頓大學醫學院教授今井真一郎在《細胞代謝》上發表文章稱，補充NMN或NR後，可能會導致煙酸的攝入超標，超過身體需求的煙酸絕大部分都會通過尿液排出，但不能排除煙酰胺在體內累積的可能性。此外，消除煙酸胺的一個主要途徑是甲基化，這又會不會使得甲基供體（有助於體內所需物質的合成）隨時間推移而耗盡，還都有待考證。
2016年，今井真一郎團隊聯合日本慶應大學開展了世界首例關於NMN的臨床試驗， 讓10名40至60歲健康男性測試者攝入不等量NMN, 並通過生理學和血液檢查等來確認攝入NMN的安全性及其在人體內被吸收的情況。今井真一郎對《中國新聞週刊》回覆稱，目前，試驗仍在進行中, 但已接近結束，今井真一郎並沒有透露試驗的結果，但稱關於NMN對人體可能的任何副作用，都要仔細觀察。
科學明星的感召力
在辛克萊的推特賬號上，不斷有人留言：該用哪個牌子的產品？吃多少劑量？在一個上百人的NMN交流群中，每天有人打卡，彙報收效，也有新人接連加入。對於“仙丹”的用戶群體，其中一款NMN產品的代購人員稱，三四十歲的人買得多，這群人文化層次高，更易接受新事物，且有經濟基礎。他們自己吃了好，再買給家裡老年人吃。北京30歲的電子信息工程師張浩（化名）就相信這類產品，其中一個重要原因就是辛克萊身為一名哈佛大學教授，對NMN不遺餘力的認同，“他自己也吃，以身試藥”。
今年50歲的辛克萊，在公開場合多次提及自己定期吃白藜蘆醇、二甲雙胍（治療糖尿病藥物，也被研究稱有抗衰老功效）及NMN。他說，服用這些化合物後，生理年齡下降了24歲，有著和年輕人一樣的肺活量、膽固醇、血壓，以及和運動員一樣的心率。在接受《每日郵報》的採訪時，他還稱自己79歲的父親，吃NMN一年半後，能激流漂筏和揹包旅行，他的嫂子40多歲吃了NMN後，又有了生育能力。
從創立Sirtris開始，辛克萊的身份就不再只是一名科學家。在葛蘭素史克終止白藜蘆醇研究前，辛克萊已經從中獲益800萬美元，據《華爾街日報》報道，當時，他每年還從公司收到29.7萬美元的諮詢費。另據《凱撒健康新聞》稱，辛克萊還以創始人、投資者、股東等身份，與28家公司有著千絲萬縷的聯繫，其中至少有18家與抗衰老有關，包括對NAD的研究和商業化。2017年《澳大利亞財經評論》對他採訪時，他估算自己每年會給他所在的哈佛實驗室籌款300萬美元。
不過，儘管力挺NMN，辛克萊的公司目前並沒有在生產銷售此類保健品。在接受《中國新聞週刊》的郵件採訪中，辛克萊一連用幾個否定句回覆說：在安全性沒被證實前，他不會向其他人推薦NMN產品，不會為任何產品背書，不賣任何產品。辛克萊說，自己是個研究人員，不是醫生，而且，他也沒對任何這類保健品做過檢測。“我不建議我的名字和研究成果被用於賣產品，我已經給無數公司發了要求其停止這麼做的信函。”他還表示，他的公司Metrobiotech目前正在做關於NMN的人體安全性的一期臨床試驗，試驗最近已快完成。
辛克萊的研究，滿足著無論是普通百姓還是富甲商賈的所有想象。2017年，《紐約客》一篇文章稱，一位風險投資家將長壽市場描述為“兩千億美元以上”的機會。2017年4月，李嘉誠花費2500萬美元投資的名為TRU NIAGEN的抗衰老產品出現在香港100多家屈臣氏的貨架上，這款產品來自美國一家名為ChromaDex的天然產品公司，有網文稱，這是李嘉誠親自嘗試後認可的產品，TRU NIAGEN的主要成分同樣是NR。
在Elysium官網上，加倫特找來了8位諾貝爾獎得主和20位從基因研究到醫療乃至運籌學等各個領域世界知名機構的頂尖學者作為其科學顧問委員會成員，為其產品背書。對此，2017年3月，曾任哈佛大學醫學院院長的傑弗裡·弗萊爾在《波士頓環球報》上發表了一篇題為《膳食補充劑：諾貝爾還是可恥》的評論文章。
弗萊爾稱，在得知Elysium找到兩位哈佛諾貝爾獎得主為其產品站臺後，他收到了很多同事對此的擔憂，認為這裡面除了經濟利益驅動，找不到任何別的理由。他還表示，自己曾去問過作為科學顧問委員會成員之一的諾獎得主、哥倫比亞大學神經生物學家埃裡克·坎德爾，後者稱，自己認同研發新的抗衰老途徑的重要性、科學的可能性，以及Elysium對臨床試驗的承諾，但也表達了對於公司將諾貝爾獎作為營銷噱頭的反感。而另外五位諾獎得主則稱，他們並不清楚Elysium的臨床試驗如何進行、結果會怎樣使用，他們當中沒有一個人推薦人們服用BASIS。
基因港（香港）生物科技有限公司的NMN9000打出的獨家賣點是：全球第一家，也是唯一一家通過FDA GRAS安全認證的NMN產品。對此，中國藥科大學國際醫藥商學院教授梁毅解釋說，所謂的GRAS認證同樣是基於備案制，也是企業自己去找第三方去評估，之後向FDA申請，並沒有過高效力，並不神奇。目前，Herbalmax和基因港的產品在京東海屯全球平臺上已經下櫃。基因港公司相關負責人稱，這是由於近期國內對保健品市場的政策調整所致。
何琪楊分析說，需要釐清一個概念，延緩衰老與延長壽命。從辛克萊等人的研究來看，NMN只是改善了小鼠的健康狀態，延緩了衰老，並沒有辦法得出延長了小鼠壽命的結論。而2016年，在瑞士洛桑聯邦理工學院Johan Auwerx等人的研究中，通過用NR來提升小鼠體內NAD水平，得出的結論是，小鼠的壽命只延長了5％。
在何琪楊看來，影響人類壽命的因素有很多，包括生活環境、生活方式、心理狀態、父母遺傳等，是一個綜合的結果。王釗與其抱有類似的觀點，“單靠某一個化合物來阻止或逆轉衰老的進程，至少目前來看還是不那麼現實的。”
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