2017年10月19日/醫麥客 eMedClub/--今天，距Gilead以120億美元完成對Kite Pharma的收購剛剛兩週時間。美國FDA宣佈批准了Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市，用於治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。
其中包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)、高級B細胞淋巴瘤和轉化型濾泡淋巴瘤(TFL)引起的DLBCL，但不適用於治療原發性中樞神經系統淋巴瘤患者。(注：這些患者曾接受了至少兩次其他治療，但沒有出現緩解，或是疾病出現復發)
而這也是是美國FDA批准的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物，全球第二款獲批的CAR-T產品。Gilead表示，Yescarta的定價為373,000美元，比其競爭對手-諾華的Kymriah要低102,000美元(Kymriah定價475,000美元)
1、支持Yescarta上市的核心臨床數據
此次Yescarta的獲批是基於一項名為ZUMA-1的多中心臨床試驗數據，在接受Yescarta單次輸注的101位患者中，總體反應率ORR為72%，完全緩解率CR可達到51%！基於它的出色療效，美國FDA曾授予它孤兒藥資格，突破性療法認定，以及優先審評資格。今日，Yescarta為患者帶來的治療潛力也使美國FDA對其上市亮了綠燈。
在研究中，13％的患者經歷了3級或更高級別的細胞因子釋放綜合徵(CRS)，31％的患者經歷了神經系統毒性。基於此，FDA批准了Yescarta風險評估和減緩策略(REMS)。
此外，在這項研究中，從較廣基線T細胞數量的重度預處理的患者中，Yescarta獲得99％的成功製備。接下來，Yescarta將會由Kite的達到最高水準的商業製造工廠進行生產(位於加利福尼亞州El Segundo)。
2、風險評估和減輕策略-REMS
關於細胞因子釋放綜合徵(CRS)和神經系統毒性的風險，在Yescarta的產品標籤上存在一個黑框警告(Boxed Warning)。在批准Yescarta上市的同時，FDA也制定了相應的風險評估和減輕策略(REMS)，REMS計劃將會對專業醫療護理人員進行培訓，告知其與Yescarta治療相關的風險。 此外，REMS計劃的培訓和認證將是提供Yescarta治療的中心的最終授權的組成部分。
細胞因子釋放綜合徵
在接受YESCARTA治療後發生致命或危及生命的細胞因子釋放綜合徵(CRS)：
▪ 接受YESCARTA的患者中有94％(n=101/108)發生CRS，其中13％(n=14/108)的患者經歷了3級或更高級別的CRS
▪ 在接受YESCARTA治療後死亡的患者中，有4例在死亡時經歷了正在進行的CRS事件
▪ 中位發作時間為2天(範圍為1-12天)，CRS的中位持續時間為7天(範圍為2-58天)
▪ CRS的主要表現包括髮熱(78％)、低血壓(41％)、心動過速(28％)、缺氧(22％)和寒戰(20％)
▪ 可能與CRS相關的嚴重事件包括心律失常(包括心房顫動和室性心動過速)、心跳驟停、心力衰竭、腎功能不全、毛細血管滲漏綜合徵、低血壓、缺氧和噬血細胞綜合症/巨噬細胞活化綜合徵(HLH / MAS)
神經毒性
接受YESCARTA治療後發生致命或危及生命的神經毒性：
▪ 在YESCARTA輸注後，中位發作時間為4天(範圍1-43天)
▪ 87％的患者發生神經毒性的中位持續時間為17天
▪ 在接受YESCARTA輸注後的第一個8周內，所有神經毒性的98%會發生
▪ 31％的患者出現3級或更高級別的神經系統毒性
▪ 最常見的神經系統毒性包括腦病變(57％)、頭痛(44％)、震顫(31％)、眩暈(21％)，失語症(18％)、d譫語el妄(17％)、失眠(9％)和焦慮(9％)
▪ 注意到延長長達173天的長期腦病變
▪ YESCARTA治療後發生的嚴重事件，包括腦白質病和癲癇發作
▪ 患者發生腦水腫的致命和嚴重的病例
▪ 在接受YESCARTA治療的患者中，存在致命的腦水腫案例
3、YESCARTA風險評估和減輕策略計劃要求
醫院及其相關診所必須參加YESCARTA REMS計劃才能夠進行YESCARTA的治療。City of Hope將是全球第一個提供Yescarta(axicabtagene ciloleucel)治療的癌症中心之一
涉及YESCARTA用藥、分發或管理的所有相關人員都應該接受YESCARTA REMS計劃要求的培訓，並且必須成功完成YESCARTA REMS計劃知識評估。
授權代表必須代表醫院及其相關診所進行登記，參加YESCARTA REMS計劃的代表必須：
1.完成培訓計劃，其中包括：
▪ YESCARTA 完整處方信息
▪ YESCARTA REMS計劃實訓
▪ YESCARTA 不良反應管理指南
2.成功完成YESCARTA REMS計劃知識評估
3.完成YESCARTA REMS計劃醫院登記表
4.監督實施和遵守YESCARTA REMS計劃要求
▪ 確保涉及YESCARTA用藥、分發或管理的所有相關人員接受YESCARTA REMS計劃要求的培訓，並且必須成功完成YESCARTA REMS計劃知識評估。
▪ 維護員工培訓記錄
▪ 確保醫院及其相關診所至少為每位患者準備現場可供的2劑tocilizumab，並準備立即給藥(2小時內)
▪ 在發放YESCARTA之前，向患者/護理人員提供患者電子錢包卡，並指導患者在附近的(兩小時路程)認證的管理醫院及其相關診所接受至少4周的YESCARTA的輸注
▪ 將過程和程序文件放在適當的位置以確保新員工接受培訓，如果從YESCARTA REMS計劃認證之日起，每年至少一次的YESCARTA沒有分發，那麼員工要重新接受培訓。
5、Yescarta上市回顧
總而言之，今日標誌著CAR-T這一全新療法開發道路上的又一座里程碑。美國FDA局長Scott Gottlieb博士對此評價道：
“在短短的幾十年裡，細胞療法從充滿潛力的概念，變成了可實際操作的方案，治療難治而致命的癌症，這一批准彰顯了這一新藥領域的持續動力。我們承諾將支持和加速這類產品的開發。不久後，我們將公佈詳細的政策，介紹我們將如何支持基於細胞的醫藥開發。這個政策也將解釋我們會如何在突破性的CAR-T細胞療法和其他基因療法中應用我們的加速項目。我們將繼續支持基於這些新科學平臺的安全有效療法的高效開發。”
作為吃瓜群眾，我們看到了FDA對於CAR-T的加速推動。從諾華的首款CAR-T產品Kymriah成功上市，到第二款CAR-T產品Yescarta的獲批，只用了短短不到兩個月的時間。更看到了人類在細胞治療領域的創新突破與執著前行，我們有理由相信：CAR-T細胞治療時代正在到來！
在此，醫麥客祝賀又一款治療血液腫瘤的CAR-T細胞藥物獲批上市，造福廣大患者。同時，也期待CAR-T療法在實體瘤等更多領域疾病的治療方面獲得突破，為更多患者帶來希望！
關於Yescarta(Axicabtagene ciloleucel)
Yescarta是一種在研的嵌合抗原受體T-細胞治療技術，它從患者體內分離出T細胞，並使用工程化的手段，讓這些細胞表達嵌合抗原受體(CAR)，靶向CD19抗原。這種抗原在B細胞淋巴瘤和白血病細胞上多有表達。因此，通過這些CAR，經過改造的T細胞能夠靶向癌細胞，並對它們進行殺傷。
關於NHL(非霍奇金淋巴瘤)
瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是成人中最為常見的非霍奇金淋巴瘤。據估計，每年美國約有72000例新發霍奇金淋巴瘤，其中三分之一是DLBCL。Kite帶來的這款CAR-T療法有望對包括DLBCL在內的多款大B細胞淋巴瘤進行治療，改善患者預後。
參考出處：
https://www.yescartarems.com/
https://endpts.com/fda-follows-through-with-a-groundbreaking-ok-for-yescarta-gileads-new-car-t-breakthrough/
http://www.businesswire.com/news/home/20171018006639/en/Kite%E2%80%99s-Yescarta%E2%84%A2-Axicabtagene-Ciloleucel-CAR-Therapy-Approved
http://www.businesswire.com/news/home/20171018006702/en/
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm581216.htm
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